Studie zur Behandlung von Urothelkrebs der Blase und Harnleiter mit stehenden Ovationen gefeiert

Nach jahrelanger Forschung und klinischen Studien haben Wissenschaftler und Ärzte schließlich eine wirksame neue Behandlungskombination für Urothelkrebs, also Krebs der Harnblase und Harnleiter, vorgestellt.

Auf dem ESMO-Kongress 2023 der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie war die bemerkenswerteste Präsentation eine Studie zu Enfortumab Vedotin (Padcev) und Pembrolizumab (Keytruda). Die Phase-3-Studie EV-302/KEYNOTE-A39 zeigte, dass diese Kombination zum neuen Standard in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms geworden ist. Ich war bei dieser Präsentation auf dem ESMO-Kongress anwesend. Besonders beeindruckend war, dass der Vortrag anschließend etwa 5 Minuten lang mit stehenden Ovationen gewürdigt wurde.

Diese Entwicklung gilt als wichtiger Wendepunkt in der Behandlung urologischer Krebserkrankungen. Es wird erwartet, dass die Kombination die Behandlungsabläufe grundlegend verändern könnte.

Bereits am 3. April 2023 hatte die Kombination für Patienten, die für eine platinbasierte Chemotherapie nicht geeignet sind, eine beschleunigte FDA-Zulassung zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms erhalten. Die Kombination aus Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab wurde auf Grundlage der EV-103/KEYNOTE-869-Studie beschleunigt von der FDA zugelassen.

Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab verdoppelte die mit Chemotherapie erzielten Ergebnisse

Bei 442 Studienteilnehmenden erreichte diese Kombination ein medianes Gesamtüberleben von 31,5 Monaten und übertraf damit die bisherige Standardbehandlung mit platinbasierter Chemotherapie deutlich. Bei den 444 Teilnehmenden, die Gemcitabin mit Cisplatin oder Carboplatin erhielten, betrug das mediane Gesamtüberleben dagegen 16,1 Monate. Dies entspricht einer Verringerung des Sterberisikos um 53% (P < 0,00001). 

Der Verzicht auf Chemotherapie ermöglichte es der neuen Kombination, Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher deutlich zu reduzieren.

Damit ist es erstmals gelungen, die Chemotherapie beim Gesamtüberleben in der Erstlinie zu übertreffen. Die Kombination aus Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab erzielte bei soliden, also von Gewebe oder Organen ausgehenden Tumoren im Stadium 4 eine bisher nie beobachtete Remissionsrate von 30%. Remission bezeichnet einen Zeitraum, in dem die Krankheitszeichen verschwunden sind und die Erkrankung nicht weiter fortschreitet.

Diese Entwicklung stellte eine weitere Studie in den Schatten, die unmittelbar nach EV-302/KEYNOTE-A39 vorgestellt wurde: CheckMate 901 zeigte ebenfalls eine Verbesserung des Gesamtüberlebens gegenüber der standardmäßigen platinbasierten Chemotherapie.

In CheckMate 901 wurde die Chemotherapie nicht vollständig weggelassen, sondern um Nivolumab ergänzt. Bei jeweils 304 randomisierten Patienten pro Arm führte die Ergänzung um Nivolumab im Vergleich zum medianen Gesamtüberleben unter Gemcitabin/Cisplatin von 18,9 Monaten zu 21,7 Monaten. Dies entspricht einer Verringerung des Sterberisikos um 22%(P = 0,0171).

Damit wurde erstmals gezeigt, dass eine Immuntherapie zusätzlich zur Erstlinienchemotherapie das Überleben bei metastasiertem Urothelkarzinom verbessert.

Nach jahrelangem Stillstand in der Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Harnblasenkrebs stellen diese Studien einen wertvollen Fortschritt dar. Denn beide konnten die Chemotherapie in der Erstlinie übertreffen.

Die deutlich besseren Überlebensraten unter Enfortumab Vedotin/Pembrolizumab bedeuten jedoch, dass diese Kombination nun „das beste Erstlinienregime für fortgeschrittene Urothelkarzinome“ ist.

Große Veränderungen im Behandlungsablauf

Die Festlegung eines neuen Erstlinienstandards bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Harnwegskrebs bringt wesentliche Änderungen der bisherigen Behandlungsansätze und zahlreiche neue Fragen mit sich.

Eine zentrale Frage ist, ob die bisherige platinbasierte Standardchemotherapie nun als Zweitlinienoption betrachtet werden sollte. Wenn Pembrolizumab in der Erstlinie nicht wirkt, gelten dann die bisher festgelegten Rollen von Pembrolizumab und anderen Immuntherapien als Zweitlinienstandard weiterhin?

Künftig muss außerdem geklärt werden, ob Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab auch bei früheren Krankheitsstadien, insbesondere muskelinvasivem Harnblasenkrebs, geeignet ist. Ebenso ist zu prüfen, ob Dosis und Behandlungsdauer von Enfortumab Vedotin verringert werden können, um bestimmte Nebenwirkungen, etwa an den Augen, zu reduzieren.

Schließlich müssen wir über die Kosten sprechen. Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab (EV+P) sind eine sehr teure Behandlung. In welchem Umfang werden Länder und Kostenträger dafür aufkommen können?

Dr. Thomas Powles, Studienleiter von EV-302/KEYNOTE-A39, sagte, er wisse nicht, wie die Erstattungsverhandlungen verlaufen, hoffe aber auf rasches Handeln. Zum Problem neuer zugelassener, aber nicht erstatteter Therapien erklärte er: „Wir sehen selbst bei Patienten mit sehr weit fortgeschrittenem Krebs äußerst bedeutsame Ergebnisse. Es wird schwierig sein, mit den Patienten nicht über diese Daten zu sprechen.“

Einzelheiten zu EV-302/KEYNOTE-039

In dieser klinischen Studie wurde Pembrolizumab (P) am ersten Tag jedes 3-wöchigen Behandlungszyklus mit 200 mg verabreicht, insgesamt über höchstens 35 Zyklen. Enfortumab Vedotin (EV) wurde am ersten und achten Tag des Zyklus gegeben, bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität, ohne Begrenzung der Zykluszahl.

Im Kontrollarm wurde Cisplatin oder Carboplatin (C) am ersten Tag verabreicht. Gemcitabin (G) wurde am ersten und achten Tag über höchstens sechs 3-wöchige Zyklen gegeben.

Nach dem Leistungszustand der Patienten wurden zwei Gruppen gebildet. In beiden Gruppen hatte die große Mehrheit einen Leistungsstatus von 0 oder 1. Der Anteil mit einem Leistungsstatus von 2 lag in beiden Gruppen unter 4%.

Ergebnisse

Parallel zu den Ergebnissen beim Gesamtüberleben zeigten sich auch beim progressionsfreien Überleben (PFS) deutliche Unterschiede.

• Unter der EV-P-Kombination wurde eine Verringerung des Progressions- oder Sterberisikos um 55% festgestellt (P < 0,00001).
• Das mediane Gesamtüberleben betrug im EV-P-Arm 31,5 Monate, im GC-Arm dagegen 16,1 Monate.
• Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der EV-P-Gruppe 12,5 Monate, während es bei den mit GC behandelten Patienten 6,3 Monate betrug.

Diese Ergebnisse blieben unabhängig von PD-L1-Positivität, Cisplatin-Eignung und dem Vorliegen oder Fehlen viszeraler, also innerer Organmetastasen, bestehen.

In der Studie wechselten fast 60% der mit GC behandelten Patienten zur Erhaltungstherapie oder bei Krankheitsprogression zu einer Immuntherapie. Von den mit EV+P behandelten Patienten erhielt etwa ein Viertel anschließend eine platinbasierte Chemotherapie.

Bei 55,9% der Teilnehmenden in der EV+P-Gruppe wurden Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher beobachtet; im GC-Arm waren es 69,5%.

Die häufigsten Nebenwirkungen im Chemotherapiearm waren Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Müdigkeit und Übelkeit. In der EV+P-Gruppe waren Hautreaktionen, Hyperglykämie, Neutropenie, periphere Neuropathie, Durchfall und Anämie am häufigsten.

Einzelheiten zu CheckMate 901

In dieser multinationalen, offenen Phase-3-Studie wurden zuvor unbehandelte Patienten mit nicht operabel entfernbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom nach dem Zufallsprinzip auf zwei Gruppen verteilt. Die erste Gruppe erhielt über bis zu sechs Zyklen alle 3 Wochen Nivolumab mit 360 mg plus Gemcitabin/Cisplatin (Nivolumab-Kombination). Anschließend wurde Nivolumab mit 480 mg alle 4 Wochen über höchstens 2 Jahre gegeben. Die zweite Gruppe erhielt ausschließlich Gemcitabin/Cisplatin alle 3 Wochen über bis zu sechs Zyklen. Die primären Ziele waren das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 608 Patienten randomisiert, jeweils 304 pro Gruppe.

• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33,6 Monaten war das Gesamtüberleben unter der Nivolumab-Kombination länger als unter Gemcitabin/Cisplatin allein. Das Sterberisiko wurde um 22% verringert (Hazard Ratio für Tod: 0,78; 95%-Konfidenzintervall [CI]: 0,63 bis 0,96; P=0,02).
• Das mediane Überleben betrug 21,7 Monate (95%-CI: 18,6 bis 26,4) beziehungsweise 18,9 Monate (95%-CI: 14,7 bis 22,4).
• Auch das progressionsfreie Überleben war unter der Nivolumab-Kombination länger als unter Gemcitabin/Cisplatin allein (Hazard Ratio für Progression oder Tod: 0,72; 95%-CI: 0,59 bis 0,88; P=0,001).
• Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 7,9 beziehungsweise 7,6 Monate.
• Nach 12 Monaten betrug das progressionsfreie Überleben 34,2% beziehungsweise 21,8%.
• Die objektive Gesamtansprechrate lag unter der Nivolumab-Kombination bei 57,6% (vollständiges Ansprechen: 21,7%) und unter Gemcitabin/Cisplatin allein bei 43,1% (vollständiges Ansprechen: 11,8%).
• Die mediane Dauer des vollständigen Ansprechens betrug unter der Nivolumab-Kombination 37,1 Monate und unter Gemcitabin/Cisplatin allein 13,2 Monate.
• Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher traten bei 61,8% beziehungsweise 51,7% der Patienten auf.

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Die Artikelabbildung wurde mit dem Auftrag „Illustration einer Versammlung männlicher und weiblicher Onkologen, die begeistert applaudieren, um einen wichtigen Moment in der onkologischen Forschung zu feiern.“ von DALL-3 erstellt.