Исследование лечения уротелиального рака — рака мочевого пузыря и мочеточника — встретили овацией стоя

После многих лет исследований и клинических испытаний учёные и врачи наконец представили новую эффективную комбинацию лечения уротелиального рака — рака мочевого пузыря и мочеточника.

На конгрессе ESMO (Европейского общества медицинской онкологии) 2023 самой заметной презентацией стало исследование комбинации энфортумаба ведотина (Padcev) и пембролизумаба (Keytruda). Исследование фазы-3 EV-302/KEYNOTE-A39 показало, что эта комбинация стала новым стандартом первой линии лечения распространённого уротелиального рака. Во время этой презентации я присутствовал на конгрессе ESMO; овация стоя, продолжавшаяся после неё около 5 минут, произвела сильное впечатление.

Этот результат рассматривают как важную веху в лечении урологических опухолей; предполагается, что комбинация может коренным образом изменить последовательность терапии.

Ранее, 3 апреля 2023 года, для пациентов, которым платиносодержащая химиотерапия не подходит, комбинация энфортумаба ведотина и пембролизумаба в первой линии лечения распространённого уротелиального рака получила ускоренное одобрение FDA на основании исследования EV-103/KEYNOTE-869.

Энфортумаб ведотин + пембролизумаб удвоили результаты химиотерапии

У 442 участников, получавших эту комбинацию, медиана общей выживаемости составила 31,5 месяца, что значительно превосходило существующий стандарт — платиносодержащую химиотерапию. У 444 участников, получавших гемцитабин с цисплатином или карбоплатином, медиана общей выживаемости составила 16,1 месяца. Таким образом, риск смерти снизился на 53% (P < 0,00001). 

Отказ от химиотерапии позволил новой комбинации значительно снизить частоту побочных эффектов 3-й степени и выше.

Впервые удалось превзойти химиотерапию по общей выживаемости в первой линии лечения. Комбинация энфортумаба ведотина с пембролизумабом обеспечила при солидном раке (опухолях тканей или органов) 4-й стадии ранее не наблюдавшуюся частоту ремиссии 30%. Ремиссия — это период, когда симптомы заболевания исчезают, а его прогрессирование прекращается.

Этот результат затмил другое исследование — CheckMate 901, представленное сразу после EV-302/KEYNOTE-A39 и показавшее увеличение общей выживаемости по сравнению со стандартной платиносодержащей химиотерапией.

В исследовании CheckMate 901 вместо полного отказа от химиотерапии к ней добавили ниволумаб. В каждую группу рандомизировали по 304 пациента. При применении гемцитабина/цисплатина медиана общей выживаемости составила 18,9 месяца, тогда как при добавлении ниволумаба она достигла 21,7 месяца, что означает снижение риска смерти на 22%(P = 0,0171).

Таким образом, впервые было показано, что добавление иммунотерапии к химиотерапии первой линии улучшает выживаемость при метастатическом уротелиальном раке.

После многолетнего застоя в первой линии лечения распространённого рака мочевого пузыря эти исследования представляют собой весьма ценный прогресс: в обоих удалось превзойти химиотерапию при первоначальном лечении.

Однако гораздо лучшие показатели выживаемости при комбинации энфортумаба ведотина и пембролизумаба означают, что теперь это «лучшая схема первой линии лечения распространённого уротелиального рака».

Большие изменения последовательности лечения

Появление нового стандарта первой линии лечения местнораспространённого или метастатического рака мочевыводящих путей влечёт важные изменения существующих подходов и целый ряд новых вопросов.

Один из главных вопросов — следует ли теперь рассматривать платиносодержащую химиотерапию, ранее бывшую стандартом первой линии, как вариант второй линии. Если пембролизумаб не помогает в первой линии, сохраняют ли пембролизумаб и другие иммунотерапевтические препараты свою роль в ранее установленных стандартах второй линии?

В дальнейшем также предстоит определить, подходит ли сочетание энфортумаба ведотина и пембролизумаба для более ранних стадий, особенно мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, и можно ли уменьшить дозу энфортумаба ведотина и длительность его применения, чтобы снизить отдельные побочные эффекты, в частности со стороны глаз.

Наконец, необходимо обсудить стоимость. Энфортумаб ведотин с пембролизумабом (EV+P) — весьма дорогостоящее лечение. Насколько страны и системы возмещения расходов смогут его оплачивать?

Главный исследователь EV-302/KEYNOTE-A39, доктор Thomas Powles, сообщил, что не знает, как идут переговоры о возмещении расходов, но надеется на быстрые действия. О проблеме, когда новое лечение получает разрешение на применение, но не возмещается, он сказал: «Мы видим очень значимые результаты даже у пациентов с далеко зашедшим раком. Будет трудно не обсуждать с пациентами эти данные.»

Подробности EV-302/KEYNOTE-039

В этом клиническом исследовании пембролизумаб (P) вводили в дозе 200 mg в первый день 3-недельных циклов лечения; максимум проводили 35 циклов. Энфортумаб ведотин (EV) вводили в первый и восьмой дни цикла до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, без ограничения количества циклов.

В контрольной группе цисплатин или карбоплатин (C) вводили в первый день, а гемцитабин (G) — в первый и восьмой дни, максимум в течение шести 3-недельных циклов.

Пациентов разделили на две группы с учётом функционального статуса; у большинства пациентов в обеих группах функциональный статус составлял 0 или 1; доля пациентов с функциональным статусом 2 в каждой группе была менее 4%.

Результаты

Наряду с общей выживаемостью значительные различия были отмечены и по показателям выживаемости без прогрессирования (PFS).

• У пациентов, получавших комбинацию EV-P, риск прогрессирования или смерти снизился на 55% (P < 0,00001).
• В группе EV-P медиана общей выживаемости составила 31,5 месяца, а в группе GC — 16,1 месяца.
• Медиана выживаемости без прогрессирования в группе EV-P составила 12,5 месяца, а у пациентов, получавших GC, — 6,3 месяца.

Эти результаты сохранялись независимо от положительного статуса PD-L1, пригодности к лечению цисплатином и наличия или отсутствия висцеральных метастазов (во внутренних органах).

Почти 60% пациентов, получавших GC, впоследствии перешли на иммунотерапию в качестве поддерживающего лечения или при прогрессировании заболевания. Примерно четверть пациентов, получавших EV+P, на следующем этапе перешла на платиносодержащую химиотерапию.

В группе EV+P побочные эффекты 3-й степени и выше наблюдались у 55,9% участников; в группе GC этот показатель составил 69,5%.

В группе химиотерапии наиболее частыми побочными эффектами были анемия, нейтропения, тромбоцитопения, утомляемость и тошнота. В группе EV+P чаще всего отмечали кожные реакции, гипергликемию, нейтропению, периферическую нейропатию, диарею и анемию.

Подробности CheckMate 901

В это международное открытое исследование фазы 3 включили ранее не леченных пациентов с неоперабельным или метастатическим уротелиальным раком и случайным образом распределили их в две группы. Первая получала ниволумаб (360 mg) с гемцитабином и цисплатином каждые 3 недели в течение максимум шести циклов (комбинация с ниволумабом), затем ниволумаб (480 mg) каждые 4 недели в течение максимум 2 лет. Вторая группа получала только гемцитабин и цисплатин каждые 3 недели в течение максимум шести циклов. Основными конечными точками были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования.

Результаты

Всего рандомизировали 608 пациентов (по 304 в каждой группе).

• При медиане наблюдения 33,6 месяца общая выживаемость на комбинированной терапии с ниволумабом была выше, чем при применении только гемцитабина и цисплатина; риск смерти снизился на 22% (отношение рисков смерти — 0,78; 95% доверительный интервал [CI] — от 0,63 до 0,96; P=0,02).
• Медиана выживаемости составила соответственно 21,7 месяца (95% CI — от 18,6 до 26,4) и 18,9 месяца (95% CI — от 14,7 до 22,4).
• Выживаемость без прогрессирования также была выше при комбинации с ниволумабом, чем при применении только гемцитабина и цисплатина (отношение рисков прогрессирования или смерти — 0,72; 95% CI — от 0,59 до 0,88; P=0,001).
• Медиана выживаемости без прогрессирования составила соответственно 7,9 месяца и 7,6 месяца.
• На 12-м месяце выживаемость без прогрессирования составила соответственно 34,2% и 21,8%.
• Общая частота объективного ответа при комбинации с ниволумабом составила 57,6% (полный ответ — 21,7%), а при применении только гемцитабина и цисплатина — 43,1% (полный ответ — 11,8%).
• Медианная длительность полного ответа составила 37,1 месяца при комбинации с ниволумабом и 13,2 месяца при применении только гемцитабина и цисплатина.
• Побочные эффекты 3-й степени и выше возникли соответственно у 61,8% и 51,7% пациентов.

*

Изображение к статье создано по запросу «Иллюстрация собрания онкологов — мужчин и женщин, которые с воодушевлением аплодируют, отмечая важный момент в онкологических исследованиях.» с помощью DALL-3.