Энфортумаб ведотин в сочетании с пембролизумабом получил одобрение FDA при распространённой уротелиальной карциноме

Для пациентов с местно-распространённой или метастатической уротелиальной карциномой (раком мочевого пузыря и мочевых путей), которым не подходит химиотерапия с цисплатином, комбинация энфортумаба ведотина-ejfv (Padcev, Astellas Pharma) и пембролизумаба (Keytruda, Merck) 3 апреля 2023 года получила ускоренное одобрение FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США).

Значение этого ускоренного одобрения FDA заключается в предоставлении пациентам с местно-распространённой или метастатической (4-я стадия) уротелиальной карциномой более эффективного и управляемого варианта лечения. Это одобрение, особенно для пациентов, которым не подходит химиотерапия с цисплатином, в области первой линии системной терапии является значительным достижением.

Одобрение FDA по результатам исследований EV-103 / KEYNOTE-869

Эффективность оценивали в многокогортном исследовании EV-103/KEYNOTE-869 (когорта повышения дозы, когорта A, когорта K). В когорте повышения дозы и когорте A пациенты в одной группе получали энфортумаб ведотин-ejfv и пембролизумаб; пациентов когорты K рандомизировали для получения либо комбинации, либо только энфортумаба ведотина-ejfv. Пациенты ранее не получали системной терапии по поводу местно-распространённого или метастатического заболевания, и им не подходила химиотерапия с цисплатином. Всего 121 пациент получал энфортумаб ведотин-ejfv в сочетании с пембролизумабом.

Результаты

Основными показателями эффективности были частота объективного ответа и продолжительность ответа.

• У 121 пациента подтверждённая частота объективного ответа составила 68% (95% ДИ: 59, 76), причём 12% приходилось на полные ответы.
• В когорте повышения дозы + когорте A медианная продолжительность ответа составила 22 месяца (диапазон: от 1+ до 46+), а в когорте K не была определена (диапазон: от 1 до 24+).

Наиболее частыми побочными эффектами (>20%), включая отклонения лабораторных показателей, были повышение уровня глюкозы, повышение аспартатаминотрансферазы, сыпь, снижение гемоглобина, повышение креатинина, периферическая нейропатия, снижение лимфоцитов, утомляемость, повышение аланинаминотрансферазы, снижение натрия, повышение липазы, снижение альбумина, алопеция, снижение фосфата, снижение массы тела, диарея, зуд, снижение аппетита, тошнота, дисгевзия, снижение калия, снижение нейтрофилов, инфекция мочевых путей, запор, повышение калия, повышение кальция, периферические отёки, сухость глаз, головокружение, артралгия и сухость кожи.  

Рекомендуемая для энфортумаба ведотина-ejfv в сочетании с пембролизумабом доза составляет 1,25 мг/кг (для пациентов с массой тела более 100 кг — не более 125 мг); препарат вводят внутривенно в течение 30 минут в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В тот же день после введения энфортумаба ведотина рекомендуемая доза пембролизумаба составляет 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или в течение не более 24 месяцев.

*

Энфортумаб ведотин впервые получил одобрение FDA в 2019 году. Затем, в 2021 году, это одобрение было расширено следующим образом: «В качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с местно-распространённым или метастатическим уротелиальным раком, которым не подходит химиотерапия с цисплатином и которые ранее получили один или несколько видов лечения». Однако в нашей стране этот препарат пока не зарегистрирован.

Для энфортумаба ведотина механизм действия следующий: 

Энфортумаб ведотин представляет собой конъюгат антитела с лекарственным препаратом, направленный на Nectin-4 — белок на поверхности клеток, который в большом количестве экспрессируется (вырабатывается) клетками рака мочевого пузыря. Это первый одобренный FDA препарат, нацеленный на Nectin-4.

Энфортумаб ведотин проявляет противоопухолевую активность следующим образом:

1. Связывается с клетками, экспрессирующими Nectin-4.
2. Обеспечивает проникновение в клетку и высвобождение противоопухолевого вещества, разрушающего микротрубочки (клеточный скелет).
3. Этот процесс приводит к остановке размножения клеток и запуску апоптоза (запрограммированной гибели клеток).

Доклинические данные позволяют предположить, что благодаря этому механизму энфортумаб ведотин эффективен у пациентов с уротелиальным раком. Энфортумаб ведотин разрабатывается с 2007 года в рамках сотрудничества Seattle Genetics и Astellas.