ენფორტუმაბ ვედოტინმა პემბროლიზუმაბთან ერთად შორსწასული უროთელური კარცინომისთვის FDA-ის დამტკიცება მიიღო

ცისპლატინის შემცველი ქიმიოთერაპიისთვის შეუფერებელი, ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური უროთელური კარცინომის — შარდის ბუშტისა და საშარდე გზების კიბოს — მქონე პაციენტებისთვის ენფორტუმაბ ვედოტინ-ejfv-ის (Padcev, Astellas Pharma) და პემბროლიზუმაბის (Keytruda, Merck) კომბინაციამ 2023 წლის 3 აპრილს FDA-ის, აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის, დაჩქარებული დამტკიცება მიიღო.

ამ დაჩქარებული FDA-ის დამტკიცების მნიშვნელობაა უფრო ეფექტიანი და მართვადი მკურნალობის შეთავაზება ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური, სტადია 4 უროთელური კარცინომის მქონე პაციენტებისთვის. იგი განსაკუთრებით მნიშვნელოვანი მიღწევაა ცისპლატინის შემცველი ქიმიოთერაპიისთვის შეუფერებელი პაციენტების პირველი ხაზის სისტემური მკურნალობისთვის.

FDA-ის დამტკიცება EV-103 / KEYNOTE-869 კვლევებით

ეფექტიანობა მრავალკოჰორტიან EV-103/KEYNOTE-869 კვლევაში შეფასდა, რომელიც მოიცავდა დოზის გაზრდის კოჰორტას, A კოჰორტასა და K კოჰორტას. დოზის გაზრდის კოჰორტასა და A კოჰორტაში პაციენტები ერთ ჯგუფში ენფორტუმაბ ვედოტინ-ejfv-ითა და პემბროლიზუმაბით მკურნალობდნენ; K კოჰორტის პაციენტები კი კომბინაციაზე ან მხოლოდ ენფორტუმაბ ვედოტინ-ejfv-ზე შემთხვევითად განაწილდნენ. პაციენტებს ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური დაავადებისთვის მანამდე სისტემური მკურნალობა არ ჰქონდათ ჩატარებული და ცისპლატინის შემცველი ქიმიოთერაპიისთვის შეუფერებელნი იყვნენ. სულ 121 პაციენტმა მიიღო ენფორტუმაბ ვედოტინ-ejfv პემბროლიზუმაბთან ერთად.

შედეგები

ეფექტიანობის ძირითადი საზომები იყო ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი და პასუხის ხანგრძლივობა.

• 121 პაციენტში დადასტურებული ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი იყო 68% (95% CI: 59, 76), რომლის 12% სრული პასუხი იყო.
• დოზის გაზრდის კოჰორტისა და A კოჰორტისთვის პასუხის მედიანური ხანგრძლივობა იყო 22 თვე (დიაპაზონი: 1+-დან 46+-მდე), K კოჰორტისთვის კი ვერ განისაზღვრა (დიაპაზონი: 1-დან 24+-მდე).

ყველაზე გავრცელებული გვერდითი მოვლენები (>20%), ლაბორატორიული დარღვევების ჩათვლით, იყო გლუკოზის მატება, ასპარტატამინოტრანსფერაზის მატება, გამონაყარი, ჰემოგლობინის შემცირება, კრეატინინის მატება, პერიფერიული ნეიროპათია, ლიმფოციტების შემცირება, დაღლილობა, ალანინამინოტრანსფერაზის მატება, ნატრიუმის შემცირება, ლიპაზის მატება, ალბუმინის შემცირება, ალოპეცია, ფოსფატის შემცირება, წონის კლება, დიარეა, ქავილი, მადის დაქვეითება, გულისრევა, დისგევზია, კალიუმის შემცირება, ნეიტროფილების შემცირება, საშარდე გზების ინფექცია, შეკრულობა, კალიუმის მატება, კალციუმის მატება, პერიფერიული შეშუპება, თვალის სიმშრალე, თავბრუსხვევა, ართრალგია და კანის სიმშრალე.  

ენფორტუმაბ ვედოტინ-ejfv-ის პემბროლიზუმაბთან ერთად რეკომენდებული დოზაა 1,25 mg/kg, 100 kg-ზე მეტი წონის პაციენტებისთვის მაქსიმუმ 125 mg, რომელიც 21-დღიანი ციკლის მე-1 და მე-8 დღეებში 30-წუთიანი ინტრავენური ინფუზიით შეჰყავთ დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე. იმავე დღეს ენფორტუმაბ ვედოტინის შემდეგ პემბროლიზუმაბის რეკომენდებული დოზაა 200 mg ყოველ 3 კვირაში ან 400 mg ყოველ 6 კვირაში, დაავადების პროგრესირებამდე, მიუღებელ ტოქსიკურობამდე ან მაქსიმუმ 24 თვის განმავლობაში.

*

ენფორტუმაბ ვედოტინმა FDA-ის პირველი დამტკიცება 2019 წელს მიიღო. შემდეგ, 2021 წელს, დამტკიცება ასე გაფართოვდა: „ერთ პრეპარატად იმ მოზრდილი პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებსაც ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური უროთელური კიბო აქვთ, ცისპლატინის შემცველი ქიმიოთერაპიისთვის შეუფერებელნი არიან და მანამდე ერთი ან მეტი მკურნალობა მიიღეს“. თუმცა ამ პრეპარატს თურქეთში ლიცენზია ჯერ არ მიუღია.

ენფორტუმაბ ვედოტინის მოქმედების მექანიზმი შემდეგია: 

ენფორტუმაბ ვედოტინი ანტისხეულისა და წამლის კონიუგატია, რომელიც Nectin-4-ს, უჯრედების ზედაპირზე არსებულ და შარდის ბუშტის კიბოს უჯრედებში მაღალი დონით გამოხატულ ცილას, უმიზნებს. ეს FDA-ის მიერ დამტკიცებული პირველი Nectin-4-ზე მიმართული პრეპარატია.

ენფორტუმაბ ვედოტინი კიბოს საწინააღმდეგო აქტივობას ასე ავლენს:

1. უკავშირდება Nectin-4-ის გამომხატველ უჯრედებს.
2. უჯრედში მიკროტუბულების, ანუ უჯრედის ჩონჩხის, დამრღვევი სიმსივნის საწინააღმდეგო აგენტის შესვლასა და გათავისუფლებას უზრუნველყოფს.
3. ეს პროცესი უჯრედების გამრავლების შეჩერებასა და აპოპტოზის, დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილის, გამოწვევას იწვევს.

წინაკლინიკური მონაცემები მიანიშნებს, რომ ამ მექანიზმით ენფორტუმაბ ვედოტინი უროთელური კიბოს მქონე პაციენტებში ეფექტიანია. პრეპარატი Seattle Genetics-ისა და Astellas-ის თანამშრომლობით 2007 წლიდან ვითარდება.