انفورتومب ودوتین به‌همراه پمبرولیزومب برای کارسینوم اوروتلیال پیشرفته تأییدیه FDA گرفت

برای بیماران مبتلا به کارسینوم اوروتلیال موضعی پیشرفته یا متاستاتیک (سرطان مثانه و مجاری ادراری) که مناسب شیمی‌درمانی حاوی سیس‌پلاتین نیستند، ترکیب انفورتومب ودوتین-ejfv (Padcev، Astellas Pharma) و پمبرولیزومب (Keytruda، Merck) در 3 آوریل 2023 تأییدیه تسریع‌شده FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا) را دریافت کرد.

اهمیت این تأییدیه تسریع‌شده FDA برای بیماران مبتلا به نوع موضعی پیشرفته یا متاستاتیک (مرحله 4) کارسینوم اوروتلیال، ارائه گزینه درمانی مؤثرتر و قابل مدیریت‌تر است. این تأییدیه به‌ویژه برای بیمارانی که مناسب شیمی‌درمانی حاوی سیس‌پلاتین نیستند، در خط اول درمان سیستمیک، پیشرفتی بزرگ محسوب می‌شود.

تأییدیه FDA بر پایه مطالعات EV-103 / KEYNOTE-869

اثربخشی در مطالعه‌ای چندکوهورتی به نام EV-103/KEYNOTE-869 (کوهورت افزایش دوز، کوهورت A و کوهورت K) ارزیابی شد. کوهورت افزایش دوز و کوهورت A، کوهورت‌هایی تک‌بازویی بودند که بیماران را با انفورتومب ودوتین-ejfv و پمبرولیزومب درمان می‌کردند؛ بیماران کوهورت K به‌طور تصادفی ترکیب یا تنها انفورتومب ودوتین-ejfv دریافت کردند. این بیماران پیش‌تر برای بیماری موضعی پیشرفته یا متاستاتیک، درمان سیستمیک نگرفته بودند و مناسب شیمی‌درمانی حاوی سیس‌پلاتین نبودند. در مجموع، 121 بیمار انفورتومب ودوتین-ejfv به‌همراه پمبرولیزومب دریافت کردند.،

نتایج

معیارهای اصلی پیامد اثربخشی، میزان پاسخ عینی و مدت پاسخ بودند.

• در 121 بیمار، میزان پاسخ عینی تأییدشده 68% (95% CI: 59, 76) بود که 12% آن با پاسخ کامل حاصل شد.
• میانه مدت پاسخ برای کوهورت افزایش دوز + کوهورت A، برابر 22 ماه (دامنه: 1+ تا 46+) بود و برای کوهورت K تعیین نشد (دامنه: 1 تا 24+).

شایع‌ترین عوارض جانبی (>20%)، از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی، عبارت بودند از افزایش گلوکز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، بثورات، کاهش هموگلوبین، افزایش کراتینین، نوروپاتی محیطی، کاهش لنفوسیت‌ها، خستگی، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، کاهش سدیم، افزایش لیپاز، کاهش آلبومین، ریزش مو، کاهش فسفات، کاهش وزن، اسهال، خارش، کاهش اشتها، تهوع، اختلال چشایی، کاهش پتاسیم، کاهش نوتروفیل‌ها، عفونت مجاری ادراری، یبوست، افزایش پتاسیم، افزایش کلسیم، ادم محیطی، خشکی چشم، سرگیجه، درد مفصل و خشکی پوست.  

مقدار توصیه‌شده انفورتومب ودوتین-ejfv همراه پمبرولیزومب، به‌عنوان دوز، برابر 1,25 mg/kg است (برای بیماران بیش از 100 kg، حداکثر 125 mg) و به‌صورت انفوزیون داخل‌وریدی 30 دقیقه‌ای در روزهای 1 و 8 هر چرخه 21 روزه، تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول داده می‌شود. دوز پیشنهادی پمبرولیزومب پس از انفورتومب ودوتین در همان روز، 200 mg هر 3 هفته یا 400 mg هر 6 هفته است و تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا حداکثر 24 ماه داده می‌شود.

*

انفورتومب ودوتین نخستین تأییدیه FDA خود را در 2019 گرفته بود. سپس در 2021 این تأییدیه به شرح زیر گسترش یافت: «به‌عنوان تک‌دارو در درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان اوروتلیال موضعی پیشرفته یا متاستاتیک که مناسب شیمی‌درمانی حاوی سیس‌پلاتین نیستند و پیش‌تر یک یا چند درمان دریافت کرده‌اند.» با این حال، این دارو هنوز در ترکیه مجوز نگرفته است.

سازوکار اثر انفورتومب ودوتین، با عنوان مکانیسم اثر ، به شرح زیر است: 

انفورتومب ودوتین یک کونژوگه پادتن–دارو علیه Nectin-4 است؛ پروتئینی که روی سطح سلول‌ها قرار دارد و در سلول‌های سرطان مثانه به مقدار زیادی بیان می‌شود. این کونژوگه پادتن–دارو، نخستین داروی هدف‌گیرنده Nectin-4 است که FDA آن را تأیید کرده است.

انفورتومب ودوتین فعالیت ضدسرطانی خود را به روش زیر نشان می‌دهد:

1. به سلول‌های بیان‌کننده Nectin-4 متصل می‌شود.
2. ورود و آزاد شدن یک عامل ضدتومور مختل‌کننده میکروتوبول‌ها (اسکلت سلولی) را درون سلول امکان‌پذیر می‌کند.
3. این فرایند باعث توقف تکثیر سلولی و تحریک آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی) می‌شود.

داده‌های پیش‌بالینی مطرح می‌کنند که انفورتومب ودوتین با این مکانیسم در بیماران مبتلا به سرطان اوروتلیال مؤثر است. انفورتومب ودوتین دارویی است که از 2007 در چارچوب همکاری Seattle Genetics و Astellas در حال توسعه بوده است.