Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab erhält FDA-Zulassung bei fortgeschrittenem Urothelkarzinom

Für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, also Krebs der Blase und Harnwege, die für eine cisplatinhaltige Chemotherapie ungeeignet sind, erhielt die Kombination aus Enfortumab Vedotin-ejfv (Padcev, Astellas Pharma) und Pembrolizumab (Keytruda, Merck) am 3. April 2023 eine beschleunigte Zulassung der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA.

Die Bedeutung dieser beschleunigten FDA-Zulassung liegt in einer wirksameren und handhabbaren Behandlungsmöglichkeit für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (Stadium 4) . Besonders für Patienten, die keine cisplatinhaltige Chemotherapie erhalten können, ist dies ein bedeutender Fortschritt bei der systemischen Erstlinienbehandlung .

FDA-Zulassung auf Grundlage von EV-103 / KEYNOTE-869

Die Wirksamkeit wurde in der Multikohortenstudie EV-103/KEYNOTE-869 mit einer Dosiseskalationskohorte, Kohorte A und Kohorte K untersucht. Die Dosiseskalationskohorte und Kohorte A waren einarmig und behandelten Patienten mit Enfortumab Vedotin-ejfv plus Pembrolizumab. In Kohorte K wurden Patienten der Kombination oder Enfortumab Vedotin-ejfv allein nach dem Zufallsprinzip zugeteilt. Sie hatten wegen ihrer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung zuvor keine systemische Behandlung erhalten und waren für cisplatinhaltige Chemotherapie ungeeignet. Insgesamt erhielten 121 Patienten Enfortumab Vedotin-ejfv plus Pembrolizumab.

Ergebnisse

Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren die objektive Ansprechrate und die Ansprechdauer .

• Bei 121 Patienten betrug die bestätigte objektive Ansprechrate 68% (95% KI: 59, 76), wobei 12% ein vollständiges Ansprechen erreichten.
• Die mediane Ansprechdauer betrug in der Dosiseskalationskohorte + Kohorte A 22 Monate (Spanne: 1+ bis 46+) und war in Kohorte K nicht bestimmbar (Spanne: 1 bis 24+).

Die häufigsten Nebenwirkungen (>20%), einschließlich Laborwertveränderungen, waren erhöhte Glukosewerte, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Hautausschlag, vermindertes Hämoglobin, erhöhtes Kreatinin, periphere Neuropathie, verminderte Lymphozyten, Müdigkeit, erhöhte Alanin-Aminotransferase, vermindertes Natrium, erhöhte Lipase, vermindertes Albumin, Alopezie, vermindertes Phosphat, Gewichtsverlust, Durchfall, Juckreiz, verminderter Appetit, Übelkeit, Geschmacksstörungen, vermindertes Kalium, verminderte Neutrophile, Harnwegsinfektion, Verstopfung, erhöhtes Kalium, erhöhtes Kalzium, periphere Ödeme, trockene Augen, Schwindel, Gelenkschmerzen und trockene Haut.  

Die empfohlene Dosis von Enfortumab Vedotin-ejfv zusammen mit Pembrolizumab beträgt 1,25 mg/kg, höchstens 125 mg bei Patienten über 100 kg. Sie wird an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus als 30-minütige intravenöse Infusion bis zur Krankheitsprogression oder unzumutbaren Toxizität verabreicht. Pembrolizumab wird am selben Tag nach Enfortumab Vedotin mit 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen gegeben, bis zur Progression, unzumutbaren Toxizität oder höchstens 24 Monate lang.

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Enfortumab Vedotin erhielt seine erste FDA-Zulassung 2019 . 2021 wurde sie wie folgt erweitert: „Als Einzelwirkstoff zur Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die für eine cisplatinhaltige Chemotherapie ungeeignet sind und zuvor eine oder mehrere Behandlungen erhalten haben.“ In der Türkei besitzt dieses Medikament jedoch bislang keine Zulassung.

Der Wirkmechanismus von Enfortumab Vedotin ist folgender: 

Enfortumab Vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gegen Nectin-4, ein Protein auf der Zelloberfläche, das in Blasenkrebszellen stark exprimiert wird. Es ist das erste von der FDA zugelassene Nectin-4-gerichtete Medikament.

Enfortumab Vedotin entfaltet seine Antitumoraktivität wie folgt:

1. Es bindet an Zellen, die Nectin-4 exprimieren.
2. Es ermöglicht das Eindringen und die Freisetzung eines Antitumorwirkstoffs in der Zelle, der die Mikrotubuli, Bestandteile des Zellskeletts, zerstört.
3. Dadurch werden die Zellvermehrung gestoppt und die Apoptose, der programmierte Zelltod, ausgelöst.

Präklinische Daten deuten darauf hin, dass Enfortumab Vedotin durch diesen Mechanismus bei Patienten mit Urothelkarzinom wirkt. Das Medikament wird seit 2007 in einer Zusammenarbeit von Seattle Genetics und Astellas entwickelt.