Studiul aplaudat în picioare în tratamentul cancerului urotelial (vezică urinară și ureter)

După ani de cercetări și studii clinice, oamenii de știință și medicii au identificat în cele din urmă o nouă combinație terapeutică eficientă pentru cancerul urotelial (al vezicii urinare și ureterului).

Congresul ESMO (Societatea Europeană de Oncologie Medicală) 2023 a avut ca prezentare de referință un studiu despre enfortumab vedotin (Padcev) și pembrolizumab (Keytruda): studiul de fază-3 EV-302/KEYNOTE-A39, care a arătat că această combinație a devenit un nou standard în prima linie a cancerului urotelial avansat. Mă aflam la Congresul ESMO în timpul prezentării și a fost deosebit de impresionant faptul că aceasta a fost urmată de aproximativ 5 minute de aplauze în picioare.

Acest progres este considerat un moment de cotitură în tratamentul cancerelor urologice, iar combinația ar putea schimba radical parcursul terapeutic.

Anterior, la 3 aprilie 2023, la pacienții pentru care chimioterapia pe bază de platină nu era adecvată, combinația enfortumab vedotin și pembrolizumab pentru prima linie a cancerului urotelial avansat primise aprobarea accelerată a FDA pe baza studiului EV-103/KEYNOTE-869.

Enfortumab vedotin + pembrolizumab au dublat rezultatele obținute prin chimioterapie

Această combinație, testată la 442 de participanți, a obținut o supraviețuire globală mediană de 31,5 luni, depășind considerabil standardul actual de îngrijire, chimioterapia pe bază de platină. În comparație, la 444 de participanți care au primit gemcitabină împreună cu cisplatină sau carboplatină, supraviețuirea globală mediană a fost de 16,1 luni, ceea ce înseamnă o reducere cu 53% a riscului de deces (P < 0,00001). 

Eliminarea chimioterapiei a permis noii combinații să reducă semnificativ reacțiile adverse de grad 3 sau mai mare.

Este pentru prima dată când reușim să depășim chimioterapia în privința supraviețuirii globale în prima linie de tratament. Combinația enfortumab vedotin și pembrolizumab a oferit, într-un cancer solid (provenit din țesuturi/organe) în stadiul 4, o rată de remisiune de 30%, nemaivăzută anterior în acest context (remisiunea este o perioadă în care semnele bolii dispar, iar progresia ei se oprește).

Acest progres a eclipsat CheckMate 901, un alt studiu prezentat imediat după EV-302/KEYNOTE-A39, care a arătat o îmbunătățire a supraviețuirii globale față de chimioterapia standard pe bază de platină.

În CheckMate 901, în loc să fie eliminată complet chimioterapia, a fost adăugat nivolumab. La cei 304 pacienți randomizați în fiecare braț, adăugarea nivolumabului a oferit o supraviețuire globală mediană care, față de cea obținută cu gemcitabină/cisplatină, de 18,9 luni, a ajuns la 21,7 luni, ceea ce înseamnă o reducere a riscului de deces cu 22%(P = 0,0171).

Astfel, s-a demonstrat pentru prima dată că adăugarea imunoterapiei la chimioterapia de primă linie îmbunătățește supraviețuirea în cancerul urotelial metastatic.

După ani de stagnare în tratamentele de primă linie ale cancerului de vezică urinară avansat, aceste studii reprezintă un progres deosebit de valoros, deoarece ambele au reușit să depășească chimioterapia în tratamentul inițial.

Totuși, ratele de supraviețuire mult mai bune obținute cu enfortumab vedotin / pembrolizumab înseamnă că această combinație este acum „cea mai bună schemă de primă linie pentru cancerele uroteliale avansate”.

Schimbări majore în parcursul terapeutic

Stabilirea unui nou standard de primă linie pentru cancerul căilor urinare avansat local sau metastatic aduce schimbări importante în abordările terapeutice existente și ridică o serie de întrebări noi.

Una dintre principalele întrebări este dacă chimioterapia pe bază de platină, considerată anterior standardul primei linii, ar trebui acum privită ca o opțiune de a doua linie. Dacă pembrolizumabul eșuează în prima linie, mai sunt valabile rolurile sale și ale celorlalte imunoterapii în standardele de a doua linie stabilite anterior?

În viitor va trebui stabilit și dacă asocierea enfortumab vedotin cu pembrolizumab este adecvată pentru stadii mai precoce, în special pentru cancerul de vezică urinară cu invazie musculară, precum și dacă doza și durata tratamentului cu enfortumab vedotin pot fi reduse pentru a limita anumite reacții adverse, de exemplu cele oculare.

În cele din urmă, trebuie, desigur, să discutăm despre cost. Enfortumab vedotin și pembrolizumab (EV+P) reprezintă un tratament foarte costisitor. În ce măsură îl vor putea suporta țările și instituțiile de rambursare?

Investigatorul principal al EV-302/KEYNOTE-A39, dr. Thomas Powles, a spus că nu știe cum decurg negocierile pentru rambursare, dar speră că se va acționa rapid. Despre problema aprobării utilizării noilor tratamente fără rambursarea lor, el afirmă: "Vedem rezultate foarte importante chiar și la pacienții cu cancer foarte avansat. Va fi greu să nu discutăm aceste date cu pacienții."

Detalii despre EV-302/KEYNOTE-039

În acest studiu clinic, pembrolizumab (P) a fost administrat în doză de 200 mg în prima zi a ciclurilor de tratament de 3 săptămâni, pentru maximum 35 de cicluri. Enfortumab vedotin (EV) a fost administrat în prima și a opta zi a ciclului, până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile, fără limitarea numărului de cicluri.

În brațul de control, cisplatina sau carboplatina (C) au fost administrate în prima zi, iar gemcitabina (G) în prima și a opta zi, pentru cel mult șase cicluri de 3 săptămâni.

Au fost create două brațe în funcție de statusul de performanță al pacienților, iar majoritatea pacienților din ambele brațe au avut status de performanță 0 sau 1; în ambele grupuri, proporția celor cu status de performanță 2 a fost sub 4%.

Rezultate

În paralel cu rezultatele supraviețuirii globale, supraviețuirea fără progresie (PFS) a arătat, de asemenea, diferențe importante.

• La pacienții tratați cu combinația EV-P s-a constatat o reducere cu 55% a riscului de progresie sau de deces (P < 0,00001).
• Supraviețuirea globală mediană în brațul EV-P a fost de 31,5 luni, iar în brațul GC a fost de 16,1 luni.
• Supraviețuirea fără progresie mediană în grupul EV-P a fost de 12,5 luni, iar la pacienții tratați cu GC a fost de 6,3 luni.

Rezultatele au rămas aceleași indiferent de pozitivitatea PD-L1, eligibilitatea pentru cisplatină și prezența sau absența metastazelor viscerale (în organele interne).

În studiu, aproape 60% dintre pacienții tratați cu GC au trecut ulterior la o imunoterapie, ca întreținere sau la progresia bolii. Aproximativ un sfert dintre cei tratați cu EV+P au trecut ulterior la chimioterapie pe bază de platină.

Reacții adverse de grad 3 sau mai mare au fost observate la 55,9% dintre participanții tratați cu EV+P, față de 69,5% în brațul GC.

În brațul cu chimioterapie, cele mai frecvente reacții adverse au fost anemia, neutropenia, trombocitopenia, oboseala și greața. În grupul EV+P, cele mai frecvente au fost reacțiile cutanate, hiperglicemia, neutropenia, neuropatia periferică, diareea și anemia.

Detalii despre CheckMate 901

În acest studiu de fază 3, multinațional și deschis, pacienții cu cancer urotelial netratat anterior, nerezecabil sau metastatic au fost repartizați aleatoriu în două grupuri. Primul a primit nivolumab (360 mg) cu gemcitabină-cisplatină la fiecare 3 săptămâni, pentru cel mult șase cicluri (combinația cu nivolumab), apoi nivolumab (480 mg) la fiecare 4 săptămâni, pentru maximum 2 ani. Al doilea grup a primit numai gemcitabină-cisplatină la fiecare 3 săptămâni, pentru cel mult șase cicluri. Obiectivele principale au fost supraviețuirea globală și cea fără progresie.

Rezultate

Au fost randomizați în total 608 pacienți (304 în fiecare grup).

• După o urmărire mediană de 33,6 luni, supraviețuirea globală a fost mai lungă cu terapia combinată cu nivolumab decât cu gemcitabină-cisplatină singură; s-a constatat o reducere a riscului de deces cu 22% (raportul riscurilor de deces, 0,78; interval de încredere 95% [CI], de la 0,63 la 0,96; P=0,02).
• Supraviețuirea mediană a fost de 21,7 luni (95% CI, de la 18,6 la 26,4) și, respectiv, de 18,9 luni (95% CI, de la 14,7 la 22,4).
• Supraviețuirea fără progresie a fost, de asemenea, mai lungă cu terapia combinată cu nivolumab decât cu gemcitabină-cisplatină singură (raportul riscurilor de progresie sau de deces, 0,72; 95% CI, de la 0,59 la 0,88; P=0,001).
• Supraviețuirea fără progresie mediană a fost de 7,9 luni și, respectiv, de 7,6 luni.
• La 12 luni, supraviețuirea fără progresie a fost de 34,2% și, respectiv, 21,8%.
• Rata globală a răspunsului obiectiv a fost de 57,6% (răspuns complet, 21,7%) cu terapia combinată cu nivolumab și de 43,1% (răspuns complet, 11,8%) cu gemcitabină-cisplatină singură.
• Durata mediană a răspunsului complet a fost de 37,1 luni cu terapia combinată cu nivolumab și de 13,2 luni cu gemcitabină-cisplatină singură.
• Reacțiile adverse de grad 3 sau mai mare au apărut la 61,8% și, respectiv, 51,7% dintre pacienți.

*

Imaginea articolului a fost creată folosind instrucțiunea "Ilustrația unei reuniuni de oncologi, atât bărbați, cât și femei, care aplaudă cu entuziasm pentru a sărbători un moment important în cercetarea oncologică." de către DALL-3.