კვლევა, რომელსაც უროთელური, ანუ შარდის ბუშტისა და შარდსაწვეთის კიბოს მკურნალობაში ფეხზე წამოდგომით დაუკრეს ტაში

მრავალწლიანი კვლევებისა და კლინიკური გამოცდების შემდეგ მეცნიერებმა და ექიმებმა საბოლოოდ უროთელური, ანუ შარდის ბუშტისა და შარდსაწვეთის კიბოს სამკურნალო ეფექტიანი ახალი კომბინაცია წარმოადგინეს.

ESMO-ს, ევროპის სამედიცინო ონკოლოგიის საზოგადოების, 2023 წლის კონგრესის ყველაზე შთამბეჭდავი პრეზენტაცია იყო ენფორტუმაბ ვედოტინისა (Padcev) და პემბროლიზუმაბის (Keytruda) კომბინაციის შესახებ მე-3 ფაზის EV-302/KEYNOTE-A39 კვლევა, რომელმაც აჩვენა, რომ ეს კომბინაცია გავრცელებული უროთელური კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობის ახალ სტანდარტად იქცა. ამ პრეზენტაციის დროს ESMO-ს კონგრესზე ვიმყოფებოდი და მისი დასრულების შემდეგ დაახლოებით 5 წუთის განმავლობაში ფეხზე წამოდგომით ტაში განსაკუთრებით შთამბეჭდავი იყო.

ეს მოვლენა უროლოგიური კიბოს მკურნალობის მნიშვნელოვან გარდამტეხ მომენტად მიიჩნევა და არსებობს მოსაზრება, რომ კომბინაციამ მკურნალობის ალგორითმები შეიძლება ძირეულად შეცვალოს.

მანამდე, 2023 წლის 3 აპრილს, პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიისთვის შეუფერებელი პაციენტების გავრცელებული უროთელური კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობისთვის ენფორტუმაბ ვედოტინისა და პემბროლიზუმაბის კომბინაციამ EV-103/KEYNOTE-869 კვლევის საფუძველზე FDA-ის დაჩქარებული დამტკიცება მიიღო.

ენფორტუმაბ ვედოტინმა და პემბროლიზუმაბმა ქიმიოთერაპიით მიღებული შედეგები გააორმაგა

442 მონაწილეში ჩატარებულ გამოცდაში ამ კომბინაციამ 31,5 თვიანი მედიანური საერთო გადარჩენით მნიშვნელოვნად აჯობა მკურნალობის არსებულ სტანდარტს, პლატინაზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიას. გემციტაბინთან ერთად ცისპლატინის ან კარბოპლატინის მიმღებ 444 მონაწილეში დაფიქსირებულ 16,1 თვიან მედიანურ საერთო გადარჩენასთან შედარებით, ეს სიკვდილის რისკის 53%-ით შემცირებას ნიშნავს (P < 0,00001). 

ქიმიოთერაპიის ამოღებამ ახალ კომბინაციას 3 ან უფრო მაღალი ხარისხის გვერდითი ეფექტების მნიშვნელოვნად შემცირების შესაძლებლობა მისცა.

ეს პირველი შემთხვევაა, როდესაც პირველი ხაზის მკურნალობაში საერთო გადარჩენის მხრივ ქიმიოთერაპიის გადაჭარბება შევძელით. ენფორტუმაბ ვედოტინისა და პემბროლიზუმაბის კომბინაციამ მე-4 სტადიის სოლიდურ, ანუ ქსოვილიდან ან ორგანოდან წარმოშობილ კიბოში მანამდე უპრეცედენტო 30%-იანი რემისიის მაჩვენებელი აჩვენა. რემისია გულისხმობს პერიოდს, როდესაც დაავადების სიმპტომები ქრება და მისი პროგრესირება ჩერდება.

ამ მიღწევამ დაჩრდილა EV-302/KEYNOTE-A39-ის შემდეგ წარმოდგენილი სხვა კვლევა, CheckMate 901, რომელმაც სტანდარტულ პლატინაზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიასთან შედარებით საერთო გადარჩენის გაუმჯობესება აჩვენა.

CheckMate 901 კვლევაში ქიმიოთერაპიის სრულად ამოღების ნაცვლად ნივოლუმაბი დაემატა. თითოეულ ჯგუფში რანდომიზებულ 304 პაციენტში ნივოლუმაბის დამატებამ გემციტაბინითა და ცისპლატინით მიღებულ 18,9 თვიან მედიანურ საერთო გადარჩენასთან შედარებით 21,7 თვიანი მედიანური საერთო გადარჩენა უზრუნველყო, რაც სიკვდილის რისკის 22%-ით შემცირებას ნიშნავს (P = 0,0171).

ამგვარად, პირველად ნაჩვენებია, რომ პირველი ხაზის ქიმიოთერაპიაზე იმუნოთერაპიის დამატება მეტასტაზური უროთელური კიბოს დროს გადარჩენას აუმჯობესებს.

გავრცელებული შარდის ბუშტის კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობაში მრავალწლიანი უძრაობის შემდეგ ეს კვლევები მნიშვნელოვან წინსვლას წარმოადგენს, რადგან ორივემ საწყის მკურნალობაში ქიმიოთერაპიის გადაჭარბება შეძლო.

თუმცა ენფორტუმაბ ვედოტინისა და პემბროლიზუმაბის კომბინაციით მიღებული ბევრად უკეთესი გადარჩენის მაჩვენებლები ნიშნავს, რომ ეს კომბინაცია უკვე „გავრცელებული უროთელური კიბოსთვის პირველი ხაზის საუკეთესო მკურნალობის რეჟიმია“.

მკურნალობის ალგორითმის დიდი ცვლილებები

ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური საშარდე გზების კიბოსთვის პირველი ხაზის ახალი სტანდარტის განსაზღვრას არსებული მკურნალობის მიდგომებში მნიშვნელოვანი ცვლილებები და მრავალი ახალი კითხვა ახლავს.

ერთ-ერთი მთავარი საკითხია, უნდა განიხილებოდეს თუ არა პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპია, რომელიც მანამდე პირველი ხაზის სტანდარტი იყო, უკვე მეორე ხაზის ვარიანტად. თუ პემბროლიზუმაბი პირველ ხაზში უშედეგოა, კვლავ ძალაში რჩება პემბროლიზუმაბისა და სხვა იმუნოთერაპიების როლები მეორე ხაზის ადრე განსაზღვრულ სტანდარტებში?

მომავალში ასევე უნდა დადგინდეს, შესაფერისია თუ არა ენფორტუმაბ ვედოტინისა და პემბროლიზუმაბის კომბინაცია უფრო ადრეული სტადიის დაავადებებისთვის, განსაკუთრებით კუნთოვან შრეში გავრცელებული შარდის ბუშტის კიბოს დროს; აგრეთვე, შეიძლება თუ არა ენფორტუმაბ ვედოტინის დოზისა და მკურნალობის ხანგრძლივობის შემცირება გარკვეული, მაგალითად თვალთან დაკავშირებული გვერდითი ეფექტების შესამცირებლად.

დაბოლოს, რა თქმა უნდა, ღირებულებაც უნდა განვიხილოთ. ენფორტუმაბ ვედოტინი და პემბროლიზუმაბი (EV+P) ძალიან ძვირადღირებული მკურნალობაა. რამდენად შეძლებენ ქვეყნები და ანაზღაურებაზე პასუხისმგებელი ორგანიზაციები მის დაფარვას?

EV-302/KEYNOTE-A39-ის მთავარმა მკვლევარმა, დოქტორმა Thomas Powles-მა თქვა, რომ არ იცის, როგორ მიმდინარეობს ანაზღაურების შესახებ მოლაპარაკებები, თუმცა სწრაფ მოქმედებას იმედოვნებს. ახალი მკურნალობების გამოყენების დამტკიცების, მაგრამ ანაზღაურების არქონის პრობლემაზე ის ამბობს: „ძალიან გავრცელებული კიბოს მქონე პაციენტებშიც კი მეტად მნიშვნელოვან შედეგებს ვხედავთ. რთული იქნება, პაციენტებს ამ მონაცემებზე არ ვესაუბროთ.“

EV-302/KEYNOTE-039-ის დეტალები

ამ კლინიკურ კვლევაში პემბროლიზუმაბი (P) 3-კვირიანი მკურნალობის ციკლების პირველ დღეს 200 mg დოზით გამოიყენებოდა, მაქსიმუმ 35 ციკლის განმავლობაში. ენფორტუმაბ ვედოტინი (EV) კი ციკლის პირველ და მერვე დღეს, დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე, ციკლების რაოდენობის შეზღუდვის გარეშე გამოიყენებოდა.

საკონტროლო ჯგუფში ცისპლატინი ან კარბოპლატინი (C) პირველ დღეს შეჰყავდათ, ხოლო გემციტაბინი (G) პირველ და მერვე დღეებში, მაქსიმუმ ექვსი 3-კვირიანი ციკლის განმავლობაში.

პაციენტების ფუნქციური სტატუსის მიხედვით ორი ჯგუფი შეიქმნა; ორივე ჯგუფში პაციენტთა უმეტესობის ფუნქციური სტატუსი 0 ან 1 იყო. ორივე ჯგუფში ფუნქციური სტატუსი 2-ის მქონე პაციენტები 4%-ზე ნაკლებს შეადგენდა.

შედეგები

საერთო გადარჩენის შედეგების მსგავსად, პროგრესირების გარეშე გადარჩენის (PFS) მაჩვენებლებს შორისაც მნიშვნელოვანი განსხვავებები აღინიშნა.

• EV-P კომბინაციით ნამკურნალებ პაციენტებში პროგრესირების ან სიკვდილის რისკი 55%-ით შემცირდა (P < 0,00001).
• EV-P ჯგუფში მედიანური საერთო გადარჩენა 31,5 თვე იყო, ხოლო GC ჯგუფში ეს ხანგრძლივობა 16,1 თვეს შეადგენდა.
• მედიანური პროგრესირების გარეშე გადარჩენა EV-P ჯგუფში 12,5 თვე იყო, ხოლო GC-ით ნამკურნალებ პაციენტებში ეს პერიოდი 6,3 თვე იყო.

შედეგები უცვლელი დარჩა PD-L1 პოზიტიურობის, ცისპლატინის გამოყენებისთვის შესაფერისობისა და ვისცერული, ანუ შინაგანი ორგანოების მეტასტაზების არსებობის ან არარსებობის მიუხედავად.

კვლევაში GC-ით ნამკურნალები პაციენტების თითქმის 60% შემდგომი შემანარჩუნებელი მკურნალობისას ან დაავადების პროგრესირების შემთხვევაში იმუნოთერაპიაზე გადავიდა. EV+P-ით ნამკურნალები პაციენტების დაახლოებით მეოთხედი კი შემდგომ ეტაპზე პლატინაზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიაზე გადავიდა.

EV+P ჯგუფში მონაწილეთა 55,9%-ში 3 ან უფრო მაღალი ხარისხის გვერდითი ეფექტები გამოვლინდა; GC ჯგუფში ეს მაჩვენებელი 69,5% იყო.

ქიმიოთერაპიის ჯგუფში ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტები იყო ანემია, ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია, დაღლილობა და გულისრევა. EV+P ჯგუფში კი ყველაზე ხშირად აღინიშნებოდა კანის რეაქციები, ჰიპერგლიკემია, ნეიტროპენია, პერიფერიული ნეიროპათია, დიარეა და ანემია.

CheckMate 901-ის დეტალები

ამ მე-3 ფაზის, მრავალეროვნულ, ღია კვლევაში მანამდე არანამკურნალები, ოპერაციულად ამოუკვეთავი ან მეტასტაზური უროთელური კიბოს მქონე პაციენტები შემთხვევითი წესით ორ ჯგუფში განაწილდნენ. პირველი ჯგუფი მაქსიმუმ ექვსი ციკლის განმავლობაში ყოველ 3 კვირაში ნივოლუმაბს (360 mg დოზით) და გემციტაბინ-ცისპლატინს იღებდა, შემდეგ კი მაქსიმუმ 2 წლის განმავლობაში ყოველ 4 კვირაში ნივოლუმაბს (480 mg დოზით). მეორე ჯგუფი მაქსიმუმ ექვსი ციკლის განმავლობაში ყოველ 3 კვირაში მხოლოდ გემციტაბინ-ცისპლატინს იღებდა. ძირითადი მიზნები საერთო და პროგრესირების გარეშე გადარჩენა იყო.

შედეგები

სულ 608 პაციენტი რანდომიზდა, თითოეულ ჯგუფში 304.

• დაკვირვების მედიანური 33,6 თვის განმავლობაში ნივოლუმაბის კომბინაციით საერთო გადარჩენა უფრო ხანგრძლივი იყო, ვიდრე მხოლოდ გემციტაბინ-ცისპლატინით. სიკვდილის რისკის 22%-ით შემცირება დაფიქსირდა (სიკვდილის რისკების თანაფარდობა, 0,78; 95% სანდოობის ინტერვალი [CI], 0,63-დან 0,96-მდე; P=0,02).
• მედიანური გადარჩენა, შესაბამისად, 21,7 თვე (95% CI, 18,6-დან 26,4-მდე) და 18,9 თვე (95% CI, 14,7-დან 22,4-მდე) იყო.
• პროგრესირების გარეშე გადარჩენაც ნივოლუმაბის კომბინაციით უფრო ხანგრძლივი იყო, ვიდრე მხოლოდ გემციტაბინ-ცისპლატინით (პროგრესირების ან სიკვდილის რისკების თანაფარდობა, 0,72; 95% CI, 0,59-დან 0,88-მდე; P=0,001).
• მედიანური პროგრესირების გარეშე გადარჩენა, შესაბამისად, 7,9 თვე და 7,6 თვე იყო.
• მე-12 თვეზე პროგრესირების გარეშე გადარჩენა, შესაბამისად, 34,2% და 21,8% იყო.
• ნივოლუმაბის კომბინაციით საერთო ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი 57,6% იყო, სრული პასუხის მაჩვენებელი 21,7%; მხოლოდ გემციტაბინ-ცისპლატინით კი, შესაბამისად, 43,1% და 11,8%.
• სრული პასუხის მედიანური ხანგრძლივობა ნივოლუმაბის კომბინაციით 37,1 თვე, ხოლო მხოლოდ გემციტაბინ-ცისპლატინით 13,2 თვე იყო.
• 3 ან უფრო მაღალი ხარისხის გვერდითი ეფექტები, შესაბამისად, პაციენტების 61,8%-სა და 51,7%-ში გამოვლინდა.

*

სტატიის გამოსახულება „ონკოლოგიურ კვლევებში მნიშვნელოვანი მომენტის აღსანიშნავად შეკრებილი ქალი და მამაკაცი ონკოლოგების ილუსტრაცია, რომლებიც აღფრთოვანებით უკრავენ ტაშს.“ მოთხოვნით DALL-3-ის მიერ შეიქმნა.