Urotelial (sidik kisəsi və sidik axarı) xərçəngin müalicəsində ayaqüstə alqışlanan tədqiqat

İllərlə davam edən araşdırmalar və klinik tədqiqatlardan sonra alimlər və həkimlər nəhayət urotelial (sidik kisəsi və sidik axarı) xərçəng üçün effektiv yeni müalicə kombinasiyası ortaya qoydular.

ESMO (Avropa Tibbi Onkologiya Cəmiyyəti) 2023 Konqresinin ən diqqətçəkən təqdimatı enfortumab vedotin (Padcev) və pembrolizumab (Keytruda) kombinasiyasının irəliləmiş urotelial xərçəngin birinci xətt müalicəsində yeni standarta çevrildiyini göstərən EV-302/KEYNOTE-A39 adlı faza-3 tədqiqatı idi. Bu təqdimat zamanı ESMO Konqresində idim və təqdimatdan sonra təxminən 5 dəqiqə ayaqüstə alqışlanması olduqca təsirli idi.

Bu inkişaf uroloji xərçəng müalicəsində mühüm dönüş nöqtəsi kimi görülür və kombinasiyanın müalicə gedişini kökündən dəyişə biləcəyi düşünülür.

Əvvəllər, 3 aprel 2023-cü ildə platin əsaslı kimyaterapiyaya uyğun olmayan irəliləmiş urotelial xərçənglərin birinci xətt müalicəsi üçün enfortumab vedotin və pembrolizumab kombinasiyası EV-103/KEYNOTE-869 tədqiqatı ilə sürətləndirilmiş FDA təsdiqi almışdı.

Enfortumab vedotin + pembrolizumab kimyaterapiya ilə əldə edilən nəticələri ikiqat artırdı

Bu kombinasiya 442 iştirakçıda aparılan sınaqlarda 31,5 aylıq median ümumi sağqalım ilə mövcud standart müalicə olan platin əsaslı kimyaterapiyanı əhəmiyyətli dərəcədə qabaqladı. Bu, gemcitabin ilə cisplatin və ya karboplatin alan 444 iştirakçıda qeydə alınan 16,1 aylıq median ümumi sağqalımla müqayisədə ölüm riskinin 53% azalması deməkdir (P < 0,00001). 

Kimyaterapiyanın çıxarılması yeni kombinasiyanın 3-cü dərəcəli və ya daha ağır yan təsirləri əhəmiyyətli azaltmasına imkan verdi.

Birinci xətt müalicədə ümumi sağqalım baxımından kimyaterapiyanı ilk dəfə üstələyə bildik. Enfortumab vedotin və pembrolizumab kombinasiyası 4-cü mərhələ solid (toxuma/orqan mənşəli) xərçəngdə əvvəllər heç rast gəlinməmiş 30% remissiya göstəricisi təqdim etdi (remissiya xəstəliyin əlamətlərinin aradan qalxdığı və irəliləməsinin dayandığı dövrü ifadə edir).

Bu inkişaf EV-302/KEYNOTE-A39 tədqiqatından dərhal sonra təqdim edilən və standart platin əsaslı kimyaterapiya ilə müqayisədə ümumi sağqalımda yaxşılaşma göstərən digər tədqiqatı, CheckMate 901-i geridə qoydu.

CheckMate 901 tədqiqatında kimyaterapiyanı tam ləğv etmək əvəzinə nivolumab əlavə edildi. Hər qol üçün randomizə edilən 304 xəstədə nivolumab əlavə edilməsi gemsitabin/sisplatin ilə əldə edilən 18,9 aylıq median ümumi sağqalımla müqayisədə 21,7 aylıq median ümumi sağqalım təmin etdi. Bu da ölüm riskinin 22% azalması deməkdir (P = 0,0171).

Beləliklə, immunoterapiyanın birinci xətt kimyaterapiyasına əlavə edilməsinin metastatik urotelial xərçəngdə sağqalımı yaxşılaşdırdığı ilk dəfə göstərildi.

İrəliləmiş sidik kisəsi xərçənginin birinci xətt müalicələrində illərlə durğunluqdan sonra bu tədqiqatlar çox dəyərli irəliləyişdir; çünki hər ikisi ilkin müalicədə kimyaterapiyanı üstələyə bildi.

Lakin enfortumab vedotin / pembrolizumab kombinasiyası ilə əldə edilən daha yaxşı sağqalım göstəriciləri bu kombinasiyanın artıq "irəliləmiş urotelial xərçənglər üçün ən yaxşı birinci xətt müalicə rejimi" olduğu deməkdir.

Müalicə gedişində böyük dəyişikliklər

Yerli irəliləmiş və ya metastatik sidik yolu xərçəngi üçün yeni birinci xətt müalicə standartının müəyyən edilməsi mövcud müalicə yanaşmalarında mühüm dəyişikliklərə və bir sıra yeni sualların yaranmasına səbəb olur.

Əsas məsələlər arasında əvvəllər birinci xətt standartı olan platin əsaslı kimyaterapiyanın indi ikinci xətt müalicə seçimi kimi nəzərdən keçirilib-keçirilməməsi var. Pembrolizumab birinci xətt müalicədə uğursuz olarsa, pembrolizumab və digər immunoterapiyaların əvvəllər müəyyən edilmiş ikinci xətt standartlarındakı rolları hələ də keçərlidirmi?

Bundan əlavə, gələcəkdə enfortumab vedotin və pembrolizumab kombinasiyasının daha erkən mərhələli xəstəliklərə, xüsusilə əzələ qatına yayılmış sidik kisəsi xərçəngi kimi hallara uyğun olub-olmadığı və gözlə bağlı bəzi yan təsirləri azaltmaq üçün enfortumab vedotinin dozasının və müalicə müddətinin azaldıla bilib-bilməyəcəyi müəyyən edilməlidir.

Nəhayət, əlbəttə, xərci müzakirə etməliyik. Enfortumab vedotin və pembrolizumab (EV+P) çox bahalı müalicədir. Ölkələr və ödənişi qarşılayan qurumlar bunu nə dərəcədə təmin edə biləcəklər?

EV-302/KEYNOTE-A39-un baş tədqiqatçısı Dr. Thomas Powles ödənişin qarşılanması üzrə danışıqların necə getdiyini bilmədiyini, lakin tez hərəkət ediləcəyinə ümid etdiyini dedi. Yeni müalicələrin istifadə təsdiqi alması, amma ödəniş təminatı almaması problemi barədə belə deyir: "Xərçəngi çox irəliləmiş xəstələrdə belə çox mənalı nəticələr görürük. Bu məlumatlar barədə xəstələrlə danışmamaq çətin olacaq."

EV-302/KEYNOTE-039-un təfərrüatları

Bu klinik tədqiqatda pembrolizumab (P) 3 həftəlik müalicə dövrlərinin ilk günü 200 mg dozada verildi; ümumilikdə ən çox 35 dövr aparıldı. Enfortumab vedotin (EV) isə xəstəlik irəliləyənədək və ya qəbuledilməz toksiklik müşahidə olunanadək dövr sayına məhdudiyyət qoyulmadan hər dövrün ilk və səkkizinci günlərində tətbiq edildi.

Nəzarət qolu kimi müəyyən edilmiş sisplatin və ya karboplatin (C) müalicəsi ilk gün tətbiq olundu, gemcitabin (G) isə ilk və səkkizinci günlərdə ən çox altı 3 həftəlik dövr ərzində verildi.

Xəstələrin performans statusuna görə iki ayrı qol yaradıldı və hər iki qoldakı xəstələrin böyük hissəsinin performans statusu 0 və ya 1 kimi qiymətləndirildi; hər iki qrupda performans statusu 2 olan xəstələrin nisbəti 4%-dən az idi.

Nəticələr

Ümumi sağqalım nəticələrinə paralel olaraq proqressiyasız sağqalım (PFS) göstəriciləri də mühüm fərqlər göstərdi.

• EV-P kombinasiyası ilə müalicə olunan xəstələrdə irəliləmə və ya ölüm riskinin 55% azaldığı aşkar edildi (P < 0,00001).
• EV-P qolunda median ümumi sağqalım 31,5 ay, GC qolunda isə 16,1 ay idi.
• Median proqressiyasız sağqalım EV-P qrupunda 12,5 ay, GC ilə müalicə olunan xəstələrdə isə 6,3 ay idi.

Bu nəticələr PD-L1 müsbətliyi, sisplatinə uyğunluq və visseral (daxili orqan) metastazın olub-olmamasından asılı olmayaraq eyni qaldı.

Tədqiqatda GC ilə müalicə olunan xəstələrin təxminən 60%-ı sonrakı saxlayıcı müalicədə və ya xəstəlik irəlilədikdə immunoterapiyaya keçdi. EV+P ilə müalicə olunanların isə təxminən dörddə biri sonrakı mərhələdə platin əsaslı kimyaterapiyaya keçdi.

EV+P qrupunda müalicə olunan iştirakçıların 55,9%-unda 3-cü dərəcəli və ya daha ağır yan təsirlər müşahidə edildi; GC qolunda bu göstərici 69,5% idi.

Kimyaterapiya qolunda ən çox rast gəlinən yan təsirlər anemiya, neytropeniya, trombositopeniya, yorğunluq və ürəkbulanma idi. EV+P qrupunda isə ən geniş yayılmış yan təsirlər dəri reaksiyaları, hiperqlikemiya, neytropeniya, periferik neyropatiya, ishal və anemiya idi.

CheckMate 901-in təfərrüatları

Bu faza 3, çoxmillətli, açıq etiketli tədqiqatda əvvəllər müalicə edilməmiş, cərrahi yolla çıxarıla bilməyən və ya metastatik urotelial xərçəngi olan xəstələr təsadüfi olaraq iki qrupa bölündülər. Birinci qrup altı dövrədək hər 3 həftədən bir nivolumab (360 mg dozada) ilə gemsitabin-sisplatin (nivolumab kombinasiyası), sonra isə ən çox 2 il hər 4 həftədən bir nivolumab (480 mg dozada) aldı. İkinci qrup altı dövrədək hər 3 həftədən bir yalnız gemsitabin-sisplatin aldı. Əsas məqsədlər ümumi və proqressiyasız sağqalım idi.

Nəticələr

Ümumilikdə 608 xəstə randomizə edildi (hər qrupda 304).

• Median 33,6 aylıq izləmə müddətində nivolumab kombinasiyası ilə ümumi sağqalım yalnız gemsitabin-sisplatinlə müqayisədə daha uzun idi; ölüm riskinin 22% azaldığı aşkar edildi (ölüm üçün təhlükə nisbəti, 0,78; 95% etibar intervalı [CI], 0,63 ilə 0,96; P=0,02).
• Median sağqalım müvafiq olaraq 21,7 ay (95% CI, 18,6 ilə 26,4) və 18,9 ay (95% CI, 14,7 ilə 22,4) idi.
• Proqressiyasız sağqalım da nivolumab kombinasiyası ilə yalnız gemsitabin-sisplatinə nisbətən daha uzun idi (irəliləmə və ya ölüm üçün təhlükə nisbəti, 0,72; 95% CI, 0,59 ilə 0,88; P=0,001).
• Median proqressiyasız sağqalım müvafiq olaraq 7,9 ay və 7,6 ay idi.
• 12-ci ayda proqressiyasız sağqalım müvafiq olaraq 34,2% və 21,8% idi.
• Nivolumab kombinasiyası ilə ümumi obyektiv cavab 57,6% (tam cavab, 21,7%), yalnız gemcitabin-sisplatin ilə isə 43,1% (tam cavab, 11,8%) idi.
• Tam cavabın median müddəti nivolumab kombinasiyası ilə 37,1 ay, yalnız gemsitabin-sisplatin ilə isə 13,2 ay idi.
• 3-cü dərəcəli və ya daha ağır yan təsirlər müvafiq olaraq xəstələrin 61,8%-ində və 51,7%-sində baş verdi.

*

Yazının vizualı  "Onkologiya tədqiqatlarında mühüm anı qeyd etmək üçün coşqu ilə əl çalan kişi və qadın onkoloqlardan ibarət toplantının illüstrasiyası." əmri ilə DALL-3 tərəfindən yaradılıb.