لماذا تهاجمنا مناعتنا في COVID-19؟ ما متلازمة إطلاق السيتوكينات؟

كورونا المستجد يسبب عدوى COVID-19 ، التي تخف لدى معظم الناس، لكن نحو %20 يحتاجون المستشفى. ومن اللافت أن الفيروس الذي تواجهه البشرية لأول مرة يولد، خصوصًا لدى المسنين وذوي الأمراض المصاحبة، استجابة غير طبيعية من الجهاز المناعي تؤدي إلى هذه الاستجابة؛ أي إن جهازنا المناعي يهاجم جسمنا نفسه. وتبين الأبحاث الجديدة أن هذا قد يحدث لدى الشباب البالغين أيضًا، وليس لدى المسنين والمصابين بأمراض إضافية فقط. أما الآلية الخلوية التي تجعلنا نستخدم مناعتنا ضد أنفسنا فهي متلازمة إطلاق السيتوكينات.

- موضوع ذو صلة: ما المناعة الفطرية وكيف تعمل؟ دورها الحاسم في عدوى كورونا

لدى حالات COVID-19 نحو %15-20 تتطور متلازمة الضائقة التنفسية الحادة ARDS، وتشبه ARDS المرتبطة بإطلاق السيتوكينات والمتلازمة البلعَمية الثانوية في SARS وMERS، ولدى مرضى الابيضاض المتلقين للدواء الحي CAR-T، خلايا T ذات مستقبل المستضد الخيمري، ، وتشبه متلازمة الضائقة التنفسية الحادة ARDS المرتبطة بمتلازمة إطلاق السيتوكينات، والمتلازمة الثانوية للبلعمة الدموية (كثرة المنسجات اللمفاوية البالعة للدم)، المرصودتين لدى مرضى الابيضاض الذين يتلقون هذا العلاج. وفي هذا السياق، دخلت استراتيجيات استهداف إطلاق السيتوكينات، مثل توسيليزوماب الذي يحجب مستقبلات IL-6، التجارب السريرية على COVID-19 بسرعة.

يبدأ كورونا الدخول بالارتباط على سطح الخلايا بالإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 ‏(ACE-2)، وهو مستقبل، ويبدأ دخوله إلى خلايانا بالارتباط بها. ثم يشطر سيرين بروتياز موجود في الخلية المضيفة، أي خلايانا، ويسمى TMPRSS 2، بروتين الفيروس الشوكي في موضع معين (والبروتيازات إنزيمات تفكك البروتينات). وتؤدي هذه العملية إلى اندماج غلاف الفيروس بغشاء الخلية المضيفة، أي اتحادهما. وهكذا يدخل RNA الفيروسي إلى الخلية المضيفة.

مستقبل ACE-2 يوجد عند البشر خصوصًا في الأنسجة القلبية الرئوية، أي المتعلقة بالقلب والرئتين. ويوجد هذا المستقبل كذلك في بعض الخلايا المناعية، مثل الوحيدات والبلاعم.

من أهم نتائج مرض COVID-19نقص اللمفاويات المرتبط سريريًا بالشدة. وأظهرت دراسات سابقة إصابة SARS-CoV للوحيدات البشرية و الخلايا المتغصنة بفعالية، وكذلك MERS-CoV للوحيدات و خلايا T ، كما أظهرت دراسات سابقة إصابتها بالعدوى. ويرتبط الإفراز المفرط للسيتوكينات المحرضة على الالتهاب، وخصوصًا IL-6 (الإنترلوكين 6)، بظهور متلازمة الضائقة التنفسية الحادة وغيرها من النتائج السريرية السيئة. ووُجد هذا الارتباط أيضًا مع البروتين المتفاعل C الذي يزداد إفرازه بفعل IL-6.

مجهولات وألغاز...

يرجح أن كورونا المستجد (SARS-CoV-2) يصيب أيضًا الخلايا المتغصنة . وفي بدايات العدوى، يعيق تثبيط هذه الخلايا، الأساسية لتنشيط الجهاز المناعي المكتسب ، فإن تثبيط الخلايا المتغصنة، المهمة حيويًا لتنشيطها، يمنع تنشيط الخلايا المناعية المكلفة بالتعرف إلى الخلايا المصابة بالفيروس وتدميرها وأداءها لوظيفتها؛ وخصوصًا خلايا T السامة للخلايا (CD8+) وخلايا NK (القاتلة الطبيعية، natural killer). كذلك تتولى الإنترفيرونات من النوع-1 تحديد الخلايا المصابة وتدميرها في الأمراض الفيروسية. والاستجابة المناعية المكتسبة نوعية؛ أي إنها تتيح التخلص من الخلايا المصابة بالفيروس، الجهاز المناعي الفطري غير نوعي ويولد ردودًا أعم. ويعطل SARS-CoV-2 مبكرًا الاستجابة النوعية بكسر الجسور بين أجهزتنا المناعية.

شرح الرسم أدناه: تسبب عدوى كورونا تنشيط الوحيدات و البلاعم والخلايا المتغصنة. وإطلاق IL-6 يفرط في تنشيط مسارات الالتهاب ، وبإشارات cis يمايز خلايا T المساعدة إلى النوع 17 ‏(T helper 17). وتنشط إشارات trans المسارات الالتهابية في خلايا كثيرة، منها البطانية. ويؤدي فرط السيتوكينات إلى ARDS وانخفاض الضغط وCOVID-19 الشديد. وقد تفيد مضادات IL-6، توسيليزوماب وساريلوماب وسيلتوكسيماب، في تدبير ARDS.

إصابة بيتا كورونا للوحيدات والبلاعم والمتغصنات تزيد إفراز IL-6 والسيتوكينات الالتهابية الأخرى منها. وبالنظر إلى مسارات IL-6، نجد مسارين رئيسيين؛ الأول cis الكلاسيكي، حيث يتفاعل IL-6 مع مستقبل IL-6 الغشائي، وينظمان التعبير الجيني بأنماط مختلفة بالخلايا المناعية عبر جانوس كيناز وعامل النسخ STAT3. ويوجد مستقبل IL-6 الغشائي بالمناعة ومحدودًا بالأنسجة الأخرى. والثاني trans، حيث يرتبط IL-6 عالي التركيز بمستقبل IL-6 الذواب بالدم. ويسمح المركب بتأثير IL-6 في كل خلية، ومنها بطانة الأوعية. وتفرز البطانة VEGF، عامل نمو بطانة الأوعية، وبروتين جذب الوحيدات 1 وIL-8 والمزيد من IL-6، وينخفض تعبير E-cadherin بسطحها. وهكذا تبدأ عاصفة السيتوكينات الجهازية. وزيادة VEGF ونقص E-cadherin يرفعان نفاذية الأوعية فيتسرب الدم للأنسجة. وللسائل المتسرب دور مهم بفيزيولوجيا ARDS، ويؤدي لعجز الرئة عن عملها وانخفاض الضغط.

المتلازمة البلعَمية الثانوية التهاب جهازي مفرط يتميز بكثرة السيتوكينات وقلة خلايا الدم والمناعة وفشل أعضاء متعدد. وارتفاع فيريتين المصل من علاماتها البارزة. وأكثر أسبابها لدى البالغين العدوى الفيروسية الشديدة، وتظهر أيضًا لدى مرضى الابيضاض مع CAR-T الحي. ويشير ارتفاع الفيريتين للبلاعم المنشطة ودورها باستقلاب الحديد بالشبكة البطانية. ووجدت دراسة استعادية لمرضى COVID 19 ارتفاعه أيضًا.

قد تتطور متلازمة إطلاق السيتوكينات والبلعمة الثانوية مع الدواء الحي، خلايا T ذات مستقبل المستضد الخيمري CAR-T. وأولى مريضاته في 2012، إميلي وايتهيد المصابة بابيضاض لمفاوي حاد طفولي من خلايا B، أصيبت بالمتلازمتين بشدة وتقدمت لفشل أعضاء متعدد دون استجابة للكورتيكوستيرويد القياسي. ولارتفاع IL-6 جدًا، جُرب مضاد مستقبل IL-6 توسيليزوماب، المعتمد للروماتيزم آنذاك. وأُعطيت جرعة واحدة باليوم السابع بعد CAR-T، فتحسنت خلال ساعات وتراجع ARDS واستغنت عن جهاز التنفس. واعتمدت FDA توسيليزوماب لإطلاق السيتوكينات المرتبط بـ CAR-T؛ وأُثبتت فعاليته بمئات المرضى مع آثار طفيفة.

إن نجاح مضادات مستقبل IL-6 في علاج متلازمة إطلاق السيتوكينات والمتلازمة الثانوية للبلعمة الدموية يبين أهمية مسار إشارات IL-6 في حالات الالتهاب الناجمة عن السيتوكينات. وفي حالات COVID-19 الشديدة توجد أيضًا ارتفاعات كبيرة في مستويات السيتوكينات المصلية، وقد يستفيد هؤلاء المرضى من تثبيط مسار IL-6. وثمة دراسة واعدة في الصين على 21 مريضًا بـ COVID-19؛ فمن اليوم الأول لعلاج توسيليزوماب لوحظ انخفاض الحمى والحاجة إلى الأكسجين. ولا تزال التجارب السريرية المماثلة مستمرة حول العالم.

تُستخدم الكورتيكوستيرويدات كثيرًا لعلاج ARDS الناجم عن الإنتان. لكن ثبت أن استخدامها لدى مرضى SARS وMERS لم يؤثر في معدل الوفيات، وأخر كذلك إزالة الفيروس من الجسم، أي التصفية الفيروسية. ولذلك فإن توافق منظمة الصحة العالمية واختصاصيي الأمراض المعدية يتجه إلى عدم استخدام الكورتيكوستيرويدات الجهازية لعلاج مرضى COVID-19. وبينما يقل احتمال المضاعفات كثيرًا مع جرعة أو جرعتين من مضادات IL-6، فقد تظهر عند زيادة الجرعات مضاعفات مثل العدوى الفطرية ونخر عظم الفك وغيرها.

بدأ توسيليزوماب للروماتيزم ثم اعتُمد لفرط الالتهاب المرتبط بـ CAR-T، ويُقيّم اليوم في تجارب COVID-19. ويبدو استخدام مستهدفات IL-6 ممكنًا جدًا مستقبلًا لأوبئة الإنفلونزا وإيبولا وغيرها. لكن هدف مضاد مستقبل IL-6 في تدبير COVID-19 هو تقليل حاجة شديدي COVID-19 للعناية. والأهداف الطويلة لعلاج COVID-19 يجب أن تكون الأدوية المضادة للفيروس واللقاحات.

*

- جميع مقالاتنا عن كورونا -

*

إدارة التفضيلات لعرض المحتوى الخارجي

إدارة التفضيلات لعرض المحتوى الخارجي