Warum greift unser eigenes Immunsystem uns bei COVID-19 an? Was ist das Zytokinfreisetzungssyndrom?

Die durch das neuartige Coronavirus verursachte COVID-19-Infektion verläuft bei den meisten Menschen mild, doch etwa 20% der Patienten müssen ins Krankenhaus aufgenommen werden. Interessanterweise verursacht dieses Virus, mit dem die gesamte Menschheit erstmals konfrontiert ist, insbesondere bei älteren Menschen und solchen mit Begleiterkrankungen eine abnorme Reaktion des Immunsystems. Unser Immunsystem greift also unseren eigenen Körper an. Neue Untersuchungen zeigen, dass dies nicht nur ältere Menschen und Personen mit Begleiterkrankungen, sondern auch junge Erwachsene betreffen kann. Der zelluläre Mechanismus, der unser Immunsystem gegen uns selbst richtet, ist das Zytokinfreisetzungssyndrom.

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Bei etwa 15-20% der COVID-19-Fälle entwickelt sich das schwierige klinische Bild des akuten Atemnotsyndroms (ARDS). Es ähnelt dem mit einem Zytokinfreisetzungssyndrom verbundenen ARDS und dem sekundären hämophagozytischen Syndrom (hämophagozytische Lymphohistiozytose), die bei Fällen der früheren Coronaviren SARS und MERS sowie bei Leukämiepatienten beobachtet wurden, die das lebende Medikament CAR-T (T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor) als Behandlung erhalten. In diesem Zusammenhang wurden Behandlungsstrategien gegen das Zytokinfreisetzungssyndrom, etwa Tocilizumab zur Blockade von IL-6-Rezeptoren, rasch in klinische Studien zu COVID-19 aufgenommen.

Das neuartige Coronavirus beginnt den Eintritt in unsere Zellen, indem es sich an die auf Zelloberflächen vorhandenen Angiotensin-konvertierenden Enzym-2-Proteine (ACE-2) als Rezeptoren bindet. Anschließend spaltet eine in der Wirtszelle, also in unseren Zellen, vorhandene Serinprotease namens TMPRSS 2 (Proteasen sind Enzyme, die Proteine zerlegen) das Spikeprotein des Virus an einer bestimmten Stelle. Dadurch verschmelzen Virushülle und Wirtszellmembran, sie verbinden sich also. Auf diese Weise gelangt die virale RNA in die Wirtszelle.

Der ACE-2-Rezeptor befindet sich beim Menschen insbesondere in kardiopulmonalen, also Herz und Lunge betreffenden Geweben. Dieser Rezeptor kommt auch in einigen Immunzellen vor, etwa Monozyten und Makrophagen.

Einer der wichtigsten Befunde bei COVID-19 ist eine verringerte Lymphozytenzahl (Lymphopenie), die klinisch mit der Schwere der Erkrankung in Verbindung gebracht wurde. Frühere Untersuchungen zeigten, dass SARS-CoV menschliche Monozyten und dendritische Zellen wirksam infiziert und dass auch MERS-CoV Monozyten und T-Zellen infiziert. Eine übermäßige Freisetzung entzündungsfördernder (proinflammatorischer) Zytokine, insbesondere IL-6 (Interleukin 6), korreliert mit dem Auftreten des akuten Atemnotsyndroms und weiterer ungünstiger klinischer Ergebnisse. Diese Korrelation wurde auch für das C-reaktive Protein gefunden, dessen Freisetzung durch IL-6 erhöht wird.

Unbekanntes und Rätsel...

Auch das neuartige Coronavirus (SARS-CoV-2) scheint dendritische Zellen infizieren zu können. In frühen Stadien einer Virusinfektion verhindert die Unterdrückung dendritischer Zellen, die für die Aktivierung des erworbenen Immunsystems lebenswichtig sind, die Aktivierung und Funktion der Immunzellen, die infizierte Zellen erkennen und zerstören sollen, insbesondere zytotoxischer T-Zellen (CD8+) und NK-Zellen (natürliche Killerzellen, „natural killer“). Auch Typ-1-Interferone sind bei Viruserkrankungen dafür zuständig, virusinfizierte Zellen zu erkennen und zu beseitigen. Die erworbene Immunantwort ist spezifisch, sorgt also für die Entfernung virusinfizierter Zellen, während das angeborene Immunsystem nicht spezifisch ist und allgemeinere Antworten erzeugt. SARS-CoV-2 verhindert im frühen Stadium somit spezifische Immunantworten, indem es die Brücken zwischen unseren Immunsystemen unterbricht.

Erläuterung der folgenden Infografik: Eine Coronavirus-Infektion aktiviert Monozyten, Makrophagen und dendritische Zellen. Die Freisetzung von IL-6 führt zur übermäßigen Aktivierung entzündlicher Signalwege und durch cis-Signalübertragung zur Differenzierung von T-Helferzellen in Typ 17 (T helper 17). Auch die Trans-Signalübertragung aktiviert Entzündungswege in vielen Zellen einschließlich Endothelzellen. Die erhöhte Zytokinproduktion führt schließlich zu schwerem COVID-19 mit ARDS und Hypotonie. Medikamente, die IL-6 antagonisieren (Tocilizumab, Sarilumab und Siltuximab), könnten bei der Behandlung von ARDS hilfreich sein.

Wenn Betacoronaviren Monozyten, Makrophagen und dendritische Zellen infizieren, steigt die Freisetzung von IL-6 und anderen entzündlichen (inflammatorischen) Zytokinen aus diesen Zellen. Betrachten wir die zellulären Signalwege von IL-6, begegnen wir zwei Hauptwegen. Der erste ist die cis-Signalübertragung, der klassische Weg. Dabei interagiert IL-6 mit dem IL-6-Rezeptor auf der Zellmembran; über Januskinasen und den Transkriptionsfaktor STAT3 wird die Genexpression in verschiedenen Immunzellen auf unterschiedliche Weise reguliert. Der membranständige IL-6-Rezeptor kommt in Immunzellen vor, während seine Verbreitung in anderen Geweben begrenzt ist. Der zweite Weg ist die Trans-Signalübertragung. Der Unterschied besteht darin, dass IL-6 in hoher Konzentration an den löslichen, im Blut zirkulierenden IL-6-Rezeptor bindet. Dieser Komplex ermöglicht die Wirkungen von IL-6 in jeder Zelle unseres Körpers, einschließlich der Endothelzellen, die die Innenwände der Blutgefäße auskleiden. Aus Endothelzellen werden vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF), Monozyten-Chemoattraktant-Protein 1, IL-8 und noch mehr IL-6 freigesetzt; zugleich sinkt die Expression des Proteins E-cadherin auf ihrer Oberfläche. Durch diesen Mechanismus beginnt ein systemischer Zytokinsturm. Erhöhtes VEGF und verminderte E-cadherin-Expression steigern die Gefäßdurchlässigkeit, und Blut aus den Gefäßen tritt ins Gewebe aus. Diese ausgetretene Flüssigkeit spielt eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie von ARDS. Die Folge sind eine unzureichende normale Lungenfunktion und ein Abfall des Blutdrucks.

Das sekundäre hämophagozytische Syndrom ist ein Zustand mit übermäßiger systemischer Entzündung. Es ist durch überschießende Zytokinfreisetzung, Zytopenien (niedrige Zahlen von Blut- und Immunzellen) und Multiorganversagen gekennzeichnet. Hohe Serumferritinwerte gehören ebenfalls zu seinen auffälligen Befunden. Bei Erwachsenen sind schwere Viruserkrankungen die häufigste Ursache; das Syndrom kann außerdem bei Leukämiepatienten auftreten, die das lebende Medikament CAR-T erhalten. Hohe Ferritinwerte weisen auf aktivierte Makrophagen und ihre Rolle im Eisenstoffwechsel des retikuloendothelialen Systems hin. Auch in einer retrospektiven Studie mit COVID 19-Patienten wurden erhöhte Serumferritinwerte gefunden.

Bei Patienten unter Behandlung mit dem lebenden Medikament CAR-T (T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor) können ein Zytokinfreisetzungssyndrom und ein sekundäres hämophagozytisches Syndrom entstehen. Bei Emily Whitehead, einer Patientin mit pädiatrischer akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie, an der diese Behandlung 2012 erstmals versucht wurde, entwickelten sich beide Syndrome in schwerer Form. Das Krankheitsbild schritt zum Multiorganversagen fort und sprach nicht auf Kortikosteroide als Standardbehandlung an. Da der Serumspiegel von IL-6 sehr hoch war, wurde Tocilizumab erprobt, ein IL-6-Rezeptorantagonist, der bis dahin zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen zugelassen war. Die Patientin erhielt nur eine Dosis Tocilizumab am siebten Tag nach der CAR-T-Behandlung; innerhalb von Stunden besserte sich ihr Zustand, das ARDS bildete sich zurück, und eine mechanische Beatmung war nicht mehr nötig. Tocilizumab ist von der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde) zur Behandlung des durch CAR-T verursachten Zytokinfreisetzungssyndroms zugelassen. Seine Wirksamkeit wurde bei Hunderten Patienten gezeigt, und es hat nur minimale Nebenwirkungen.

Der Erfolg von IL-6-Rezeptorantagonisten bei der Behandlung des Zytokinfreisetzungssyndroms und des sekundären hämophagozytischen Syndroms zeigt die Bedeutung des IL-6-Signalwegs bei zytokinbedingten Entzündungszuständen. Auch bei schweren COVID-19-Fällen sind die Serumzytokinspiegel deutlich erhöht, und diese Patienten könnten von einer Hemmung des IL-6-Signalwegs profitieren. Eine chinesische Studie mit 21 COVID-19-Patienten ist vielversprechend. Ab dem ersten Tag der Tocilizumab-Behandlung gingen Fieber und Sauerstoffbedarf zurück. Weltweit werden ähnliche klinische Studien fortgeführt.

Bei sepsisbedingtem ARDS werden häufig Kortikosteroide therapeutisch eingesetzt. Bei SARS- und MERS-Patienten wurde jedoch gezeigt, dass sie keinen Einfluss auf die Mortalität (Sterberate) hatten und außerdem die Beseitigung des Virus aus dem Körper (virale Clearance) verzögerten. Daher lautet der Konsens der WHO und von Infektionsspezialisten, bei COVID-19-Patienten keine systemischen Kortikosteroide einzusetzen. Während Komplikationen bei einer oder zwei Dosen von IL-6-Antagonisten sehr unwahrscheinlich sind, können bei höheren Dosen Pilzinfektionen, Kieferknochennekrose und ähnliche Komplikationen auftreten.

Tocilizumab wurde zunächst zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen eingesetzt und später für überschießende Entzündungszustände durch CAR-T zugelassen. Gegenwärtig wird es auch in klinischen Studien mit COVID-19-Patienten untersucht. Ein Einsatz von gegen IL-6 gerichteten Therapien bei künftigen Epidemien durch andere Viren wie Influenza (Grippevirus) und Ebola erscheint durchaus möglich. Man darf jedoch nicht vergessen, dass IL-6-Rezeptorantagonisten bei COVID-19 das Ziel haben, den Bedarf an intensivmedizinischer Versorgung bei schwer an COVID-19 Erkrankten zu verringern. Langfristig sollten bei der COVID-19-Behandlung die Entwicklung antiviraler Medikamente und eines Impfstoffs die Hauptziele sein.

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