چرا در COVID-19 دستگاه ایمنی خودمان به ما حمله می‌کند؟ سندرم آزادسازی سیتوکین چیست؟

ناشی از کروناویروس جدید، عفونت COVID-19 در بیشتر افراد خفیف است، اما حدود %20 بیماران به بستری نیاز دارند. جالب است این ویروس که بشر نخستین بار با آن روبه‌رو شده، به‌ویژه در سالمندان و افراد دارای بیماری همراه باعث پاسخی غیرعادی در دستگاه ایمنی می‌شود؛ یعنی دستگاه ایمنی به بدن خودمان حمله می‌کند. پژوهش‌های تازه نشان می‌دهد این وضعیت فقط به سالمندان و افراد دارای بیماری همراه محدود نیست و در بزرگسالان جوان نیز رخ می‌دهد. سازوکار سلولی که دستگاه ایمنی را علیه خودمان به کار می‌اندازد، سندرم آزادسازی سیتوکیناست.

- موضوع مرتبط: دستگاه ایمنی ذاتی چیست و چگونه کار می‌کند؟ نقش حیاتی آن در عفونت کروناویروس

در موارد COVID-19، حدود %15-20 دچار وضعیت دشوار پزشکی به نام سندرم دیسترس تنفسی حاد (ARDS) می‌شوند. این وضعیت با موارد کروناویروس‌های پیشین SARS و MERS و نیز در بیماران لوسمی دریافت‌کننده داروی زنده CAR-T (سلول T با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک) که ARDS مرتبط با سندرم آزادسازی سیتوکین و سندرم هموفاگوسیتیک ثانویه (لنفوهیستیوسیتوز هموفاگوسیتیک) نشان می‌دهند، مشابه است. در این زمینه، راهبردهای درمانی هدف‌گیرنده سندرم آزادسازی سیتوکین، مانند توسیلیزوماب مهارکننده گیرنده IL-6، به‌سرعت وارد کارآزمایی‌های بالینی COVID-19 شده‌اند.

کروناویروس جدید به آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE-2) روی سطح سلول، یعنی گیرندهمتصل می‌شود و ورود به سلول‌های ما را آغاز می‌کند. سپس یک سرین‌پروتئاز در سلول میزبان (سلول‌های خودمان) به نام TMPRSS 2، پروتئین اسپایک ویروس را در ناحیه مشخصی می‌بُرد (پروتئازها آنزیم‌های تجزیه‌کننده پروتئین‌اند). با این کار پوشش ویروس و غشای سلول میزبان همجوشی و اتصال پیدا می‌کنند و RNA ویروسی وارد سلول میزبان می‌شود.

گیرنده ACE-2 در انسان به‌ویژه در بافت‌های قلبی‌ریوی (مرتبط با قلب و ریه) وجود دارد. برخی سلول‌های ایمنی مانند مونوسیت‌ها و ماکروفاژها نیز این گیرنده را دارند.

یکی از مهم‌ترین یافته‌های بیماری COVID-19، کاهش شمار لنفوسیت‌ها (لنفوپنی) است که از نظر بالینی با شدت بیماری ارتباط دارد. مطالعات پیشین نشان داده‌اند ویروس SARS-CoV به‌طور مؤثر مونوسیت‌ها و سلول‌های دندریتیک انسان را آلوده می‌کند و ویروس MERS-CoV نیز مونوسیت‌ها و سلول‌های T را آلوده می‌کند. آزادسازی بیش‌ازحد سیتوکین‌های افزاینده التهاب (پیش‌التهابی)، به‌ویژه IL-6 (اینترلوکین 6)، با بروز دیسترس تنفسی حاد و دیگر پیامدهای نامطلوب بالینی همبستگی دارد. این همبستگی با پروتئین واکنشی C که ترشح آن با IL-6 افزایش می‌یابد نیز دیده شده است.

ناشناخته‌ها، رازها...

به نظر می‌رسد کروناویروس جدید (SARS-CoV-2) نیز سلول‌های دندریتیک را آلوده می‌کند. در مراحل آغازین عفونت ویروسی، سرکوب این سلول‌ها که برای فعال‌کردن دستگاه ایمنی اکتسابی حیاتی‌اند، مانع فعال‌شدن و عملکرد سلول‌های ایمنی مسئول شناسایی و نابودی سلول آلوده، به‌ویژه سلول‌های T سیتوتوکسیک (CD8+) و NK (کشنده طبیعی، natural killer) می‌شود. اینترفرون‌های نوع-1 نیز در بیماری ویروسی مسئول شناسایی و نابودی سلول‌های آلوده‌اند. پاسخ ایمنی اکتسابی اختصاصی است؛ یعنی حذف سلول آلوده به ویروس را فراهم می‌کند، درحالی‌که دستگاه ایمنی ذاتی اختصاصی نیست و پاسخ‌های عمومی‌تری می‌سازد. SARS-CoV-2 در مرحله اولیه با شکستن پل‌های میان دستگاه‌های ایمنی ما، جلوی پاسخ ایمنی اختصاصی را می‌گیرد.

توضیح اینفوگرافیک زیر: عفونت کروناویروس باعث فعال‌شدن مونوسیت، ماکروفاژ و سلول دندریتیک می‌شود. آزادسازی IL-6 باعث فعال‌شدن بیش‌ازحد مسیرهای التهابی و تمایز سلول‌های T کمک‌کننده به نوع 17 (T helper 17) از طریق پیام‌رسانی cis می‌شود. پیام‌رسانی trans نیز مسیرهای التهابی را در سلول‌های بسیاری، از جمله اندوتلیوم، فعال می‌کند. در نتیجه افزایش تولید سیتوکین به COVID-19 شدید همراه با ARDS و افت فشار خون می‌انجامد. داروهای آنتاگونیست IL-6 (توسیلیزوماب، ساریلوماب و سیلتوکسیماب) ممکن است برای مدیریت ARDS مفید باشند.

آلوده‌شدن مونوسیت‌ها، ماکروفاژها و سلول‌های دندریتیک به بتاکروناویروس باعث افزایش ترشح IL-6 و دیگر سیتوکین‌های التهابی از این سلول‌ها می‌شود. با بررسی مسیرهای پیام‌رسانی سلولی IL-6، دو مسیر اصلی می‌بینیم. نخست پیام‌رسانی cis یا مسیر کلاسیک است. در آن IL-6 با گیرنده غشایی IL-6 تعامل می‌کند و از طریق کینازهای یانوس و عامل رونویسی STAT3، بیان ژن را در سلول‌های مختلف ایمنی به شیوه‌های گوناگون تنظیم می‌کند. گیرنده غشایی IL-6 در سلول‌های ایمنی وجود دارد و حضورش در دیگر بافت‌ها محدود است. مسیر دوم پیام‌رسانی trans است؛ تفاوت آن اتصال IL-6 با غلظت زیاد به گیرنده محلول IL-6 در گردش خون است. این مجموعه باعث بروز اثر IL-6 در همه سلول‌های بدن می‌شود، از جمله سلول‌های اندوتلیال پوشاننده دیواره داخلی عروق. این سلول‌ها عامل رشد اندوتلیال عروقی (VEGF)، پروتئین جاذب شیمیایی مونوسیت 1، IL-8 و IL-6 بیشتری آزاد می‌کنند و بیان پروتئین E-cadherin سطح اندوتلیوم کاهش می‌یابد. با این سازوکار، طوفان سیستمیک سیتوکین آغاز می‌شود. افزایش VEGF و کاهش بیان E-cadherin نفوذپذیری عروق را زیاد می‌کند و خون به بافت‌ها نشت می‌کند. این مایع نشت‌کرده در پاتوفیزیولوژی ARDS نقش مهمی دارد و باعث ناتوانی ریه در عملکرد طبیعی و افت فشار خون می‌شود.

سندرم هموفاگوسیتیک ثانویه وضعیتی با التهاب سیستمیک شدید است. با آزادسازی بیش‌ازحد سیتوکین، سیتوپنی (کاهش شمار سلول‌های خون و ایمنی) و نارسایی چنداندامی مشخص می‌شود. فریتین سرمی بالا نیز از یافته‌های برجسته آن است. شایع‌ترین علت این سندرم در بزرگسالان بیماری ویروسی شدید است و در بیماران لوسمی دریافت‌کننده داروی زنده CAR-T نیز دیده می‌شود. فریتین بالا به ماکروفاژهای فعال و نقش آن‌ها در سوخت‌وساز آهن در دستگاه رتیکولوآندوتلیال اشاره دارد. در مطالعه‌ای گذشته‌نگر روی بیماران COVID 19 نیز افزایش فریتین سرم دیده شد.

در دریافت‌کنندگان داروی زنده CAR-T (سلول T با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک) ممکن است سندرم آزادسازی سیتوکین و هموفاگوسیتیک ثانویه ایجاد شود. امیلی وایت‌هد، نخستین بیماری که این درمان در 2012 برایش آزموده شد و مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد سلول B کودکان بود، دچار هر دو سندرم شدید شد. وضعیت به نارسایی چنداندامی پیش رفت و به درمان استاندارد کورتیکواستروئید پاسخ نداد. چون IL-6 سرم بسیار بالا بود، توسیلیزوماب، آنتاگونیست گیرنده IL-6 که تا آن روز برای بیماری‌های روماتیسمی تأیید داشت، آزموده شد. فقط یک دوز در روز هفتم پس از CAR-T داده شد؛ بیمار ظرف چند ساعت رو به بهبود رفت، ARDS پسرفت کرد و دیگر به تهویه مکانیکی نیاز نداشت. FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا) توسیلیزوماب را برای درمان سندرم آزادسازی سیتوکین ناشی از CAR-T تأیید کرده است. اثربخشی آن در صدها بیمار نشان داده شده و عوارض جانبی حداقلی دارد.

موفقیت آنتاگونیست‌های گیرنده IL-6 در درمان سندرم آزادسازی سیتوکین و هموفاگوسیتیک ثانویه اهمیت مسیر IL-6 را در التهاب ناشی از سیتوکین نشان می‌دهد. در موارد شدید COVID-19 نیز سیتوکین سرم به‌شدت بالا می‌رود و این بیماران ممکن است از مهار مسیر IL-6 سود ببرند. مطالعه‌ای در چین روی 21 بیمار COVID-19 امیدوارکننده است. از روز نخست توسیلیزوماب، تب و نیاز به اکسیژن کاهش یافت. کارآزمایی‌های مشابه در سراسر جهان ادامه دارد.

کورتیکواستروئیدها اغلب برای درمان ARDS ناشی از سپسیس مصرف می‌شوند. اما در بیماران SARS و MERS نشان داده شده مصرف آن‌ها بر مرگ‌ومیر اثری ندارد و پاک‌شدن ویروس از بدن (کلیرانس ویروسی) را به تأخیر می‌اندازد. بنابراین اجماع سازمان جهانی بهداشت و متخصصان عفونی، مصرف‌نکردن کورتیکواستروئید سیستمیک در درمان COVID-19 است. احتمال عارضه با یک یا دو دوز آنتاگونیست IL-6 بسیار کم است، اما در دوزهای بیشتر عفونت قارچی، نکروز استخوان فک و عوارض مشابه ممکن است رخ دهد.

توسیلیزوماب که ابتدا برای بیماری‌های روماتیسمی مصرف شد، سپس برای التهاب شدید ناشی از CAR-T تأیید گرفت و امروز در کارآزمایی‌های بیماران COVID-19 ارزیابی می‌شود. استفاده از درمان‌های هدف‌گیرنده IL-6 در همه‌گیری‌های آینده ناشی از آنفلوانزا و ابولا نیز بسیار محتمل به نظر می‌رسد. اما باید به یاد داشت هدف آنتاگونیسم گیرنده IL-6 در مدیریت COVID-19، کاهش نیاز بیماران شدید COVID-19 به مراقبت ویژه است. هدف‌های اصلی بلندمدت درمان COVID-19 باید توسعه داروهای ضدویروس و واکسن باشد.

*

- همه نوشته‌های ما درباره کروناویروس -

*

برای مشاهده محتوای خارجی، تنظیمات را مدیریت کنید

برای مشاهده محتوای خارجی، تنظیمات را مدیریت کنید