რატომ გვესხმის თავს საკუთარი იმუნური სისტემა COVID-19-ში? რა არის ციტოკინების გამოთავისუფლების სინდრომი?
ამ სტატიაში
ახალი კორონავირუსით გამოწვეული COVID-19 ინფექცია უმეტესობაში მსუბუქია, თუმცა პაციენტთა დაახლოებით %20-ს ჰოსპიტალიზაცია სჭირდება. საინტერესოა, რომ კაცობრიობისთვის ახალი ვირუსი განსაკუთრებით ხანდაზმულებსა და თანმხლები დაავადების მქონეებში არანორმალურ იმუნური სისტემის პასუხს იწვევს: საკუთარი ორგანიზმი თავს გვესხმის. ახალი კვლევებით ეს ახალგაზრდებშიც შესაძლებელია. იმუნიტეტის ჩვენ წინააღმდეგ მიმართვის უჯრედული მექანიზმია ციტოკინების გამოთავისუფლების სინდრომი.
- დაკავშირებული თემა: რა არის თანდაყოლილი იმუნური სისტემა, როგორ მუშაობს? კრიტიკული როლი კორონავირუსულ ინფექციაში
COVID-19 შემთხვევების დაახლოებით %15-20-ში მწვავე რესპირატორული დისტრესსინდრომი (ARDS) ვითარდება. ის ძველი SARS და MERS კორონავირუსების შემთხვევებსა და ცოცხალი წამლის CAR-T (ქიმერული ანტიგენური რეცეპტორის T-უჯრედის) მიმღებ ლეიკემიის პაციენტებში ციტოკინურ სინდრომთან დაკავშირებულ ARDS-სა და მეორეულ ჰემოფაგოციტურ სინდრომს (ჰემოფაგოციტური ლიმფოჰისტიოციტოზი) ჰგავს. ამიტომ ამ სინდრომის სამიზნე სტრატეგიები (მაგალითად IL-6 რეცეპტორის ბლოკატორი ტოცილიზუმაბი) COVID-19-ის კლინიკურ კვლევებში სასწრაფოდ შევიდა.
ახალი კორონავირუსი უჯრედის ზედაპირის ანგიოტენზინგარდამქმნელი ფერმენტი 2-ის (ACE-2) რეცეპტორებზემიწებებით შესვლას იწყებს. შემდეგ მასპინძელში, ანუ ჩვენს უჯრედში არსებული სერინის პროტეაზა TMPRSS 2 (პროტეაზები ცილების დამშლელი ფერმენტებია) სპაიკ ცილას გარკვეულ ადგილას ჭრის. ასე ვირუსის გარსი და უჯრედის მემბრანა ერთიანდება, ფუზიას განიცდის, და ვირუსული RNA შედის.
ACE-2 რეცეპტორი ადამიანში განსაკუთრებით გულ-ფილტვის ქსოვილებშია, აგრეთვე ზოგ იმუნურ უჯრედში, მაგალითად მონოციტებსა და მაკროფაგებში.
COVID-19-ის ერთ-ერთი უმნიშვნელოვანესი ნიშანიალიმფოციტების შემცირება (ლიმფოპენია), რომელიც კლინიკურად სიმძიმეს უკავშირდება. წინა კვლევებით SARS-CoV ადამიანის მონოციტებსა და დენდრიტულ უჯრედებს ეფექტიანად აინფიცირებს, ხოლო MERS-CoV — მონოციტებსა და T-უჯრედებს . განსაკუთრებით IL-6-ის (ინტერლეიკინ 6-ის) მსგავსი პროანთებითი ციტოკინების ჭარბი გამოყოფა ARDS-სა და სხვა ცუდ შედეგებთან კორელირებს. იგივე კავშირია IL-6-ით მომატებულ C-რეაქტიულ ცილასთან.
უცნობები, საიდუმლოებები...
ახალი კორონავირუსიც (SARS-CoV-2) სავარაუდოდ დენდრიტულ უჯრედებს აინფიცირებს. ადრეულ ინფექციაში შეძენილი იმუნური სისტემის გასააქტიურებლად სასიცოცხლო დენდრიტული უჯრედების დათრგუნვა ხელს უშლის ინფიცირებულთა ამომცნობ და გამანადგურებელ იმუნურ უჯრედებს, განსაკუთრებით ციტოტოქსიკურ T-უჯრედებს (CD8+) და NK (ბუნებრივ მკვლელ natural killer) უჯრედებს, გააქტიურდნენ და იმოქმედონ. ტიპი-1 ინტერფერონებიც ინფიცირებულთა ამოცნობასა და მოცილებაში მონაწილეობს. შეძენილი პასუხი სპეციფიკურია და ინფიცირებულ უჯრედებს გამორიცხავს, თანდაყოლილი იმუნური სისტემა კი არასპეციფიკურ, ზოგად პასუხებს ქმნის. SARS-CoV-2 ადრეულ სპეციფიკურ პასუხს იმუნურ სისტემებს შორის ხიდების დარღვევით აფერხებს.
ქვემოთ ინფოგრაფიკის განმარტება: კორონავირუსული ინფექცია მონოციტის, მაკროფაგისა და დენდრიტული უჯრედის აქტივაციას იწვევს. IL-6-ის გამოყოფა ანთებითი გზების ჭარბ აქტივაციასა და cis-სიგნალით დამხმარე T-უჯრედების ტიპი 17-ად (T helper 17) დიფერენცირებას იწვევს. trans-სიგნალიც მრავალ უჯრედში, ენდოთელიუმშიც, ანთებით გზებს ააქტიურებს. შედეგად გაზრდილი ციტოკინები ARDS-ითა და ჰიპოტენზიით მიმდინარე მძიმე COVID-19-ს იწვევს. IL-6 ანტაგონისტები (ტოცილიზუმაბი, სარილუმაბი, სილტუქსიმაბი) ARDS-ის მართვაში შეიძლება სასარგებლო იყოს.
ბეტაკორონავირუსებით მონოციტების, მაკროფაგებისა და დენდრიტული უჯრედების ინფიცირება მათგან IL-6-ისა და სხვა ანთებითი ციტოკინების ზრდას იწვევს. IL-6-ის ორ მთავარ სასიგნალო გზას ვხედავთ. პირველი კლასიკური cis-სიგნალია: IL-6 მემბრანის IL-6 რეცეპტორთან ურთიერთქმედებს და იანუს კინაზებითა და STAT3 ტრანსკრიფციული ფაქტორით სხვადასხვა იმუნურ უჯრედში გენურ გამოხატვას სხვადასხვაგვარად არეგულირებს. მემბრანული IL-6 რეცეპტორი იმუნურ უჯრედებშია, სხვაგან შეზღუდულია. მეორე trans-სიგნალია: მაღალი კონცენტრაციის IL-6 სისხლში მოძრავ ხსნად IL-6 რეცეპტორს უკავშირდება. კომპლექსი ყველა უჯრედში IL-6 ეფექტს ქმნის, მათ შორის სისხლძარღვის შიდა კედლის ენდოთელიუმში. იქიდან გამოიყოფა VEGF, მონოციტების ქემოატრაქტანტი ცილა 1, IL-8 და მეტი IL-6, ხოლო E-cadherin ცილის გამოხატვა მცირდება. ასე სისტემური ციტოკინური ქარიშხალი იწყება. გაზრდილი VEGF და შემცირებული E-cadherin სისხლძარღვის გამტარობას ზრდის და სისხლი ქსოვილებში ჟონავს. ეს სითხე ARDS-ის პათოფიზიოლოგიაში მნიშვნელოვანია, ფილტვის უკმარისობასა და წნევის ვარდნას იწვევს.
მეორეული ჰემოფაგოციტური სინდრომი ჭარბი სისტემური ანთებაა, ხასიათდება ჭარბი ციტოკინებით, ციტოპენიებით (სისხლისა და იმუნური უჯრედების სიმცირით) და მრავალორგანული უკმარისობით. მაღალი შრატის ფერიტინიც გამორჩეული ნიშანია. ზრდასრულებში მთავარი მიზეზი მძიმე ვირუსული დაავადებებია; ის CAR-T ცოცხალი წამლის მიმღებ ლეიკემიის პაციენტებშიც ხდება. მაღალი ფერიტინი აქტიურ მაკროფაგებსა და რეტიკულოენდოთელურ სისტემაში რკინის მეტაბოლიზმის როლზე მიუთითებს. COVID 19-ის რეტროსპექტულ კვლევაშიც შრატის ფერიტინის მატება იყო.
ცოცხალი წამლის CAR-T-ის (ქიმერული ანტიგენური რეცეპტორის T-უჯრედის) მიმღებებში ციტოკინური და მეორეული ჰემოფაგოციტური სინდრომი შეიძლება განვითარდეს. 2012 წელს პირველ პაციენტს, პედიატრიული B-უჯრედული მწვავე ლიმფობლასტური ლეიკემიის მქონე Emily Whitehead-ს, ორივე მძიმე სინდრომი დაემართა. მრავალორგანულ უკმარისობამდე მივიდა და კორტიკოსტეროიდებს არ უპასუხა. მაღალი IL-6-ის გამო IL-6 რეცეპტორის ანტაგონისტი ტოცილიზუმაბი გამოსცადეს, მაშინ რევმატოლოგიაში დამტკიცებული. CAR-T-დან მეშვიდე დღეს ერთი დოზა მისცეს და საათებში გაუმჯობესდა, ARDS შემცირდა და ვენტილატორი აღარ სჭირდებოდა. FDA-მ ტოცილიზუმაბი CAR-T-ით გამოწვეული ციტოკინური სინდრომისთვის დაამტკიცა. ასობით პაციენტში ეფექტიანობა და მინიმალური გვერდითი მოვლენები აჩვენა.
IL-6 რეცეპტორის ანტაგონისტების წარმატება ამ სინდრომებში ციტოკინური ანთებისას IL-6 გზის მნიშვნელობას აჩვენებს. მძიმე COVID-19-შიც მაღალი ციტოკინებია და IL-6-ის დათრგუნვით სარგებელი შეიძლება მიიღონ. ჩინეთში 21 COVID-19 პაციენტის კვლევა იმედისმომცემია: ტოცილიზუმაბის პირველი დღიდან სიცხე და ჟანგბადის საჭიროება მცირდებოდა. მსგავსი კლინიკური კვლევები მსოფლიოში გრძელდება.
სეფსისით ARDS-ში კორტიკოსტეროიდებს ხშირად იყენებენ. თუმცა SARS და MERS-ში სიკვდილიანობაზე ეფექტი არ ჰქონდა და ვირუსის კლირენსს აყოვნებდა. ამიტომ ჯანმოსა და ინფექციონისტთა შეთანხმება COVID-19-ში სისტემური კორტიკოსტეროიდების არგამოყენებაა. IL-6 ანტაგონისტების ერთი-ორი დოზით გართულება იშვიათია, მეტი დოზით კი სოკოვანი ინფექცია, ყბის ძვლის ნეკროზი და სხვა ხდება.
ტოცილიზუმაბი თავიდან რევმატოლოგიაში გამოიყენებოდა, შემდეგ CAR-T-ით ჭარბ ანთებაში დამტკიცდა, დღეს COVID-19-ის კლინიკურ კვლევებში ფასდება. IL-6 სამიზნე მკურნალობები მომავალში გრიპისა და ებოლას მსგავსი ვირუსების ეპიდემიებშიც შეიძლება გამოდგეს. თუმცა IL-6 რეცეპტორის ანტაგონიზმის მიზანი COVID-19 მართვაში მძიმე COVID-19 პაციენტთა ინტენსიური თერაპიის საჭიროების შემცირებაა. COVID-19-ის გრძელვადიანი ძირითადი მიზნები ანტივირუსული წამლისა და ვაქცინის შექმნა უნდა იყოს.
*
- ყველა ჩვენი სტატია კორონავირუსზე -
*
წყაროები
2. Ruan, Q., et al. (2020). "Correction to: Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China." Intensive Care Med. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China.
3. Zheng, M., et al. (2020). "Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients." Cell Mol Immunol.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.