COVID-19 xəstəliyində öz immun sistemimiz niyə bizə hücum edir? Sitokin ifrazı sindromu nədir?

Yeni növ koronavirusun səbəb olduğu COVID-19 infeksiyası əksər insanda yüngül keçsə də, xəstələrin təxminən %20-si xəstəxanaya yatmalıdır. Maraqlıdır ki, bütün bəşəriyyətin ilk dəfə qarşılaşdığı bu virus xüsusilə yaşlı və əlavə xəstəliyi olanlarda anormal immun sistemi cavabı yaradır. Yəni immun sistemimiz öz bədənimizə hücum edir. Yeni tədqiqatlar bunun yalnız yaşlı və əlavə xəstəliyi olanlarda deyil, gənc yetkinlərdə də mümkün olduğunu göstərir. İmmun sisteminin özümüzə qarşı işləməsinə səbəb olan hüceyrə mexanizmi isə sitokin ifrazı sindromudur.

- Əlaqədar mövzu: Anadangəlmə immun sistemi nədir, necə işləyir? Koronavirus infeksiyasındakı kritik rolu

COVID-19 hallarının təxminən %15-20-də kəskin respirator distress sindromu (ARDS) adlanan çətin tibbi vəziyyət yaranır. Bu hal əvvəlki koronaviruslardan SARS və MERS hallarında, həmçinin canlı dərman CAR-T (ximerik antigen reseptorlu T hüceyrəsi) müalicəsi alan leykoz xəstələrində müşahidə edilən sitokin ifrazı sindromu ilə əlaqəli ARDS və ikincili hemofaqositik sindroma (hemofaqositik limfohistiositoz) bənzəyir. Bu baxımdan sitokin ifrazı sindromunu hədəfləyən müalicə strategiyaları (məsələn, IL-6 reseptorlarını bloklayan tosilizumab) COVID-19 klinik tədqiqatlarına təcili daxil edilib.

Yeni növ koronavirus hüceyrə səthində yerləşən angiotenzinçevirici ferment 2 (ACE-2) reseptorlarına bağlanaraq hüceyrələrimizə daxil olmağa başlayır. Sonra sahib hüceyrədə (yəni öz hüceyrələrimizdə) yerləşən serin proteaza TMPRSS 2 (proteazalar zülalları parçalayan fermentlərdir) virusun tikan (spike) zülalını müəyyən sahədən kəsib parçalayır. Bunun sayəsində virus qılafı ilə sahib hüceyrə membranı fuziyaya uğrayır, yəni birləşir. Beləcə viral RNA sahib hüceyrəyə daxil olur.

ACE-2 reseptoru insanlarda xüsusilə kardiopulmonar (ürək və ağciyərlə əlaqəli) toxumalarda yerləşir. Həmçinin bəzi immun hüceyrələrində, məsələn monosit və makrofaqlarda da bu reseptor var.

COVID-19 xəstəliyinin ən mühüm tapıntılarından birilimfosit sayının azalmasıdır (limfopeniya) və bu, klinik olaraq xəstəliyin ağırlığı ilə əlaqəli tapılıb. SARS-CoV virusunun insan monositlərini və dendritik hüceyrələrini effektiv yoluxdurduğu, həmçinin MERS-CoV virusunun monositləri və T hüceyrələrini yoluxdurduğu əvvəlki tədqiqatlarda göstərilib. Xüsusilə IL-6 (interleykin 6) başda olmaqla iltihabı artıran (proinflamatuar) sitokinlərin həddindən artıq ifrazı kəskin respirator distress sindromu və başqa pis klinik nəticələrlə korrelyasiya (əlaqə) göstərir. Bu korrelyasiya IL-6 ilə ifrazı artan C-reaktiv zülalla da tapılıb.

Naməlumlar, sirlər...

Yeni növ koronavirusun (SARS-CoV-2) də dendritik hüceyrələri yoluxdurması ehtimallı görünür. Virus infeksiyasının erkən mərhələsində qazanılmış immun sisteminin aktivləşməsində həyati rol oynayan dendritik hüceyrələrin basqılanması virusla yoluxmuş hüceyrələrin tanınması və məhvində iştirak edən immun hüceyrələrinin, xüsusilə sitotoksik T hüceyrələrinin (CD8+) və NK (təbii öldürücü “natural killer”) hüceyrələrinin aktivləşib işləməsinə mane olur. Tip-1 interferonlar da virus xəstəliklərində yoluxmuş hüceyrələrin müəyyən edilib məhvində iştirak edir. Qazanılmış immun cavab spesifikdir, yəni virusla yoluxmuş hüceyrələrin aradan qaldırılmasını təmin edir, anadangəlmə immun sistemi isə spesifik deyil, daha ümumi cavablar yaradır. SARS-CoV-2 erkən mərhələdə immun sistemlərimiz arasındakı körpüləri qıraraq spesifik immun cavabların qarşısını alır.

Aşağıdakı infoqrafikanın izahı: Koronavirus infeksiyası monosit, makrofaq və dendritik hüceyrələrin aktivləşməsinə səbəb olur. IL-6 ifrazı inflamatuar (iltihabi) yolların həddindən artıq aktivləşməsinə və cis- siqnallaşması ilə köməkçi T hüceyrələrinin tip 17-yə (T helper 17) diferensiasiyasına səbəb olur. Trans-siqnallaşma da endotel daxil olmaqla bir çox hüceyrədə iltihabi yolları aktivləşdirir. Nəticədə artmış sitokin istehsalı ARDS və hipotoniya ilə gedən ağır COVID-19 xəstəliyinə gətirir. IL-6 antaqonizmi təmin edən dərmanlar (tosilizumab, sarilumab və siltuksimab) ARDS idarəçiliyində faydalı ola bilər.

Betakoronavirusların monosit, makrofaq və dendritik hüceyrələri yoluxdurması bu hüceyrələrin IL-6 və başqa iltihabi (inflamatuar) sitokin ifrazını artırması ilə nəticələnir. IL-6-nın hüceyrə siqnallaşma yollarına baxdıqda iki əsas yol görürük. Birincisi cis-siqnallaşma, yəni klassik yoldur. Cis-siqnallaşmada IL-6 hüceyrə membranındakı IL-6 reseptoru ilə qarşılıqlı təsirə girir və Janus kinazaları və STAT3 transkripsiya faktoru vasitəsilə müxtəlif immun hüceyrələrində gen ifadəsini müxtəlif cür tənzimləyir. Hüceyrə membranındakı IL-6 reseptoru immun hüceyrələrində olur, başqa toxumalarda mövcudluğu məhduddur. İkinci yol trans-siqnallaşmadır. Buradakı fərq yüksək konsentrasiyalı IL-6-nın qanımızda dövr edən həll olan (solubl) IL-6 reseptoruna bağlanmasıdır. Bu kompleks orqanizmin hər hüceyrəsində IL-6 təsirlərinin yaranmasına səbəb olur. Damarların daxili divarını örtən endotel hüceyrələri də bunlara daxildir. Endoteldən vaskulyar endotel böyümə faktoru (VEGF), monosit kemoattraktant zülal 1, IL-8 və daha çox IL-6 ifraz edilir və endotel səthindəki E-cadherin zülalının ifadəsi azalır. Bu mexanizmlə sistemli sitokin qasırğası yaranmağa başlayır. Artmış VEGF və azalmış E-cadherin ifadəsi damar keçiriciliyini artırır və damardakı qan toxumalara sızmağa başlayır. Toxumalara sızan bu maye ARDS patofiziologiyasında mühüm rol oynayır. Bu, ağciyərlərin normal funksiyalarını yerinə yetirə bilməməsinə və qan təzyiqinin enməsinə səbəb olur.

İkincili hemofaqositik sindrom həddindən artıq sistemli iltihabın görüldüyü haldır. Bu sindrom həddindən artıq sitokin ifrazı, sitopeniyalar (aşağı qan və immun hüceyrəsi sayı) və çoxorqan çatışmazlığı ilə səciyyələnir. Yüksək serum ferritin səviyyələri də əsas tapıntılardandır. Yetkinlərdə ikincili hemofaqositik sindromun ən çox səbəbi ağır virus xəstəlikləridir və bu sindrom canlı dərman CAR-T alan leykoz xəstələrində də görülə bilər. Yüksək ferritin aktivləşmiş makrofaqları və onların retikuloendotelial sistemdə dəmir metabolizmində rolunu göstərir. COVID 19 xəstələri ilə retrospektiv tədqiqatda da artmış serum ferritin tapılıb.

Canlı dərman (ximerik antigen reseptorlu T hüceyrəsi) CAR-T müalicəsi alanlarda sitokin ifrazı sindromu və ikincili hemofaqositik sindrom yarana bilər. Bu müalicənin 2012-ci ildə ilk sınaq xəstəsi olan, pediatrik B hüceyrəli kəskin limfoblastik leykozlu Emily Whiteheaddə ağır sitokin ifrazı və ikincili hemofaqositik sindrom inkişaf edib. Vəziyyət çoxorqan çatışmazlığına keçib və standart müalicə olan kortikosteroidlərə cavab alınmayıb. Serum IL-6 çox yüksək olduğundan IL-6 reseptor antaqonisti olan və o vaxtadək revmatik xəstəliklərin müalicəsində təsdiqli Tosilizumab sınanıb. Xəstəyə CAR-T müalicəsindən sonrakı yeddinci gün yalnız bir doza Tosilizumab verilib, saatlar içində yaxşılaşma başlayıb, ARDS geriləyib və mexaniki ventilyator (tənəffüs cihazı) dəstəyinə ehtiyac qalmayıb. Tosilizumab FDA (Amerika Qida və Dərman İdarəsi) tərəfindən CAR-T müalicəsindən yaranan sitokin ifrazı sindromunun müalicəsində təsdiqlənib. Yüzlərlə xəstədə effektivliyi göstərilib və minimal yan təsirləri var.

IL-6 reseptor antaqonistlərinin sitokin ifrazı sindromu və ikincili hemofaqositik sindromun müalicəsində uğuru sitokin mənşəli iltihabi hallarda IL-6 siqnal yolunun əhəmiyyətini göstərir. Ağır COVID-19 hallarında da serum sitokinlərində ciddi yüksəlmələr olur və bu xəstələr də IL-6 siqnal yolunun basqılanmasından faydalana bilər. Çində 21 COVID-19 xəstəsində aparılan tədqiqat ümidvericidir. Onlarda Tosilizumab müalicəsinin ilk günündən hərarət və oksigen ehtiyacında azalma görülüb. Dünyada oxşar klinik tədqiqatlar davam edir.

Sepsis mənşəli ARDS-də kortikosteroidlər tez-tez müalicə üçün istifadə edilir. Lakin SARS və MERS xəstələrində kortikosteroidin ölümə (ölüm nisbətinə) təsir etmədiyi, həmçinin virusun orqanizmdən təmizlənməsini (viral klirens) gecikdirdiyi göstərilib. Buna görə ÜST və infeksion xəstəliklər mütəxəssislərinin razılığı COVID-19 müalicəsində sistemli kortikosteroidlərin istifadə edilməməsi istiqamətindədir. IL-6 antaqonistlərinin bir və ya iki dozasında ağırlaşma ehtimalı çox aşağı olsa da, artan dozalarda göbələk infeksiyası, çənə sümüyü nekrozu və sair ağırlaşmalar görülə bilər.

İlk dəfə revmatik xəstəliklərin müalicəsində istifadə edilən tosilizumab sonradan CAR-T mənşəli həddindən artıq iltihabda təsdiq alıb. İndi də COVID-19 xəstələri üçün klinik tədqiqatlarda qiymətləndirilir. IL-6-nı hədəfləyən müalicələrin gələcəkdə influenza (qrip virusu) və Ebola kimi digər viruslarla bağlı epidemiyalarda istifadəsi də olduqca mümkün görünür. Lakin unudulmamalıdır ki, IL-6 reseptor antaqonizminin COVID-19 idarəçiliyində məqsədi ağır COVID-19 xəstələrində intensiv terapiya ehtiyacının azaldılmasıdır. COVID-19 müalicəsində uzunmüddətli əsas hədəflər antiviral dərmanların və peyvəndin hazırlanması olmalıdır.

*

- BÜTÜN KORONAVİRUS YAZILARIMIZ -

*

Xarici məzmunu görmək üçün seçimləri tənzimləyin

Xarici məzmunu görmək üçün seçimləri tənzimləyin