De ce ne atacă propriul sistem imunitar în COVID-19? Ce este sindromul de eliberare de citokine?

Provocată de noul coronavirus, infecția COVID-19 evoluează ușor la majoritatea persoanelor, însă aproximativ 20% dintre pacienți necesită spitalizare. În mod interesant, acest virus, cu care întreaga omenire se confruntă pentru prima dată, provoacă un răspuns anormal al sistemului imunitar mai ales la vârstnici și la persoanele cu boli asociate. Cu alte cuvinte, sistemul nostru imunitar ne atacă propriul organism. Cercetări noi arată că acest lucru se poate întâmpla și la adulți tineri, nu doar la vârstnici și la cei cu alte boli. Mecanismul celular care face ca sistemul imunitar să se întoarcă împotriva noastră este sindromul de eliberare de citokine.

- Subiect conex: Ce este sistemul imunitar înnăscut și cum funcționează? Rolul său critic în infecția cu coronavirus

În aproximativ 15-20% dintre cazurile de COVID-19 se dezvoltă o situație medicală dificilă, numită sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Aceasta prezintă asemănări cu ARDS și cu sindromul hemofagocitic secundar, asociate sindromului de eliberare de citokine observat în cazurile de SARS și MERS, coronavirusuri mai vechi, precum și la pacienții cu leucemie care primesc tratamentul viu CAR-T (celulă T cu receptor antigenic chimeric). În acest context, strategiile terapeutice care vizează sindromul de eliberare de citokine, de exemplu tocilizumab, care blochează receptorii IL-6, au fost introduse rapid în studiile clinice pentru COVID-19. Sindromul hemofagocitic secundar este cunoscut și sub numele de limfohistiocitoză hemofagocitică.

Noul coronavirus începe să pătrundă în celulele noastre prin legarea de enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE-2), prezentă sub formă de receptoripe suprafețele celulare. Apoi, o serin-protează din celula gazdă, adică din celulele noastre, numită TMPRSS 2, taie proteina spike a virusului într-o anumită regiune; proteazele sunt enzime care descompun proteinele. Acest proces permite fuziunea învelișului viral cu membrana celulei gazdă. Astfel, RNA viral pătrunde în celula gazdă.

Receptorul ACE-2 se găsește la oameni mai ales în țesuturile cardiopulmonare, legate de inimă și plămâni. Acest receptor este prezent și pe unele celule imunitare, de exemplu monocitele și macrofagele.

Una dintre cele mai importante manifestări ale COVID-19este scăderea numărului de limfocite, numită limfopenie, asociată clinic cu severitatea bolii. Studiile anterioare au arătat că SARS-CoV infectează eficient monocitele umane și celulele dendritice, iar MERS-CoV infectează monocitele și celulele T. Eliberarea excesivă a citokinelor proinflamatorii, în special a IL-6 (interleukina 6), se corelează cu apariția sindromului de detresă respiratorie acută și a altor rezultate clinice nefavorabile. Aceeași corelație a fost identificată și pentru proteina C reactivă, a cărei eliberare crește sub influența IL-6.

Necunoscute, mistere...

Pare probabil ca noul coronavirus (SARS-CoV-2) să infecteze și celulele dendritice. În fazele timpurii ale infecției virale, suprimarea celulelor dendritice, esențiale pentru activarea sistemului imunitar dobândit, împiedică activarea și funcționarea celulelor imunitare responsabile de recunoașterea și distrugerea celulelor infectate, în special limfocitele T citotoxice (CD8+) și celulele NK, ucigașe naturale. Și interferonii de tip 1 au rolul de a identifica și elimina celulele infectate în bolile virale. Răspunsul imunitar dobândit este specific, adică permite eliminarea celulelor infectate cu virusul, în timp ce sistemul imunitar înnăscut nu este specific și produce răspunsuri mai generale. SARS-CoV-2 împiedică astfel, într-o etapă precoce, răspunsurile imunitare specifice, rupând punțile dintre sistemele noastre imunitare.

Explicația infografiei de mai jos: Infecția cu coronavirus determină activarea monocitelor, macrofagelor și a celulelor dendritice. Eliberarea IL-6 produce o activare excesivă a căilor inflamatorii și, prin semnalizarea cis, diferențierea limfocitelor T helper în tipul 17 (T helper 17). Și semnalizarea trans activează căile inflamatorii în numeroase celule, inclusiv în celulele endoteliale. În final, producția crescută de citokine duce la forme severe de COVID-19, cu ARDS și hipotensiune. Medicamentele care antagonizează IL-6, precum tocilizumab, sarilumab și siltuximab, ar putea fi utile în gestionarea ARDS.

Infectarea monocitelor, macrofagelor și celulelor dendritice de către betacoronavirusuri duce la creșterea secreției de IL-6 și a altor citokine inflamatorii de către aceste celule. Examinând căile de semnalizare celulară ale IL-6, întâlnim două căi principale. Prima este semnalizarea cis, calea clasică. În semnalizarea cis, IL-6 interacționează cu receptorul IL-6 de pe membrana celulară și reglează expresia genelor în moduri diferite în diverse celule imunitare, prin Janus kinaze și factorul de transcripție STAT3. Receptorul membranar al IL-6 se găsește pe celulele imunitare, fiind prezent doar limitat în alte țesuturi. A doua cale este semnalizarea trans. Diferența constă în legarea IL-6 aflată în concentrații mari de receptorul IL-6 solubil care circulă în sânge. Complexul determină apariția efectelor IL-6 în fiecare celulă a organismului. Printre acestea se numără și celulele endoteliale care căptușesc interiorul vaselor noastre de sânge. Celulele endoteliale eliberează factor de creștere endotelial vascular (VEGF), proteina chemoatractantă a monocitelor 1, IL-8 și chiar mai multă IL-6, iar expresia proteinei E-cadherin de pe suprafața lor scade. Prin acest mecanism începe furtuna sistemică de citokine. Creșterea VEGF și scăderea expresiei E-cadherin măresc permeabilitatea vaselor, iar sângele din interiorul acestora începe să se scurgă în țesuturi. Lichidul care pătrunde în țesuturi are un rol important în fiziopatologia ARDS. Această situație împiedică plămânii să își îndeplinească funcțiile normale și provoacă scăderea tensiunii arteriale.

Sindromul hemofagocitic secundar este o afecțiune cu inflamație sistemică excesivă. Se caracterizează prin eliberare excesivă de citokine, citopenii, adică un număr redus de celule sanguine și imunitare, și insuficiență multiplă de organe. Nivelul crescut al feritinei serice este una dintre manifestările sale importante. La adulți, cea mai frecventă cauză o reprezintă bolile virale severe; sindromul poate apărea și la pacienții cu leucemie care primesc tratamentul viu CAR-T. Feritina ridicată indică activarea macrofagelor și rolul lor în metabolismul fierului din sistemul reticuloendotelial. Un studiu retrospectiv la pacienți cu COVID 19 a identificat, de asemenea, niveluri crescute ale feritinei serice.

Pacienții care primesc tratamentul viu CAR-T, cu celule T cu receptor antigenic chimeric, pot dezvolta sindrom de eliberare de citokine și sindrom hemofagocitic secundar. Emily Whitehead, o pacientă cu leucemie limfoblastică acută cu celule B pediatrică și prima la care acest tratament a fost încercat în 2012, a dezvoltat ambele sindroame în forme severe. Tabloul a progresat spre insuficiență multiplă de organe și nu a răspuns la corticosteroizi, tratamentul standard. Deoarece nivelul seric al IL-6 era foarte mare, s-a încercat tocilizumab, antagonist al receptorului IL-6, aprobat până atunci pentru bolile reumatice. Pacienta a primit o singură doză de tocilizumab în a șaptea zi după terapia CAR-T. În câteva ore starea sa a început să se amelioreze, ARDS a regresat și nu a mai fost necesar suportul prin ventilație mecanică. Tocilizumab a fost aprobat de FDA, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA, pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine provocat de CAR-T. Eficacitatea sa a fost demonstrată la sute de pacienți, iar reacțiile adverse sunt minime.

Succesul antagoniștilor receptorului IL-6 în tratarea sindromului de eliberare de citokine și a sindromului hemofagocitic secundar arată importanța căii de semnalizare IL-6 în tablourile inflamatorii provocate de citokine. Și în cazurile grave de COVID-19 există creșteri importante ale nivelurilor serice de citokine, iar acești pacienți ar putea beneficia de inhibarea căii IL-6. Un studiu realizat în China la 21 de pacienți cu COVID-19 este promițător. La acești pacienți, încă din prima zi a tratamentului cu tocilizumab s-au observat scăderea febrei și reducerea necesarului de oxigen. Studii clinice similare continuă în întreaga lume.

În ARDS provocat de sepsis se utilizează frecvent corticosteroizi în scop terapeutic. Însă la pacienții cu SARS și MERS s-a arătat că aceștia nu influențează mortalitatea și, în plus, întârzie eliminarea virusului din organism, adică clearance-ul viral. Din acest motiv, consensul OMS și al specialiștilor în boli infecțioase este împotriva utilizării corticosteroizilor sistemici în tratamentul pacienților cu COVID-19. Probabilitatea complicațiilor la administrarea uneia sau a două doze de antagoniști IL-6 este foarte mică, în timp ce la doze mai numeroase se pot observa infecții fungice, necroza osului maxilar și alte complicații.

Tocilizumab, folosit inițial pentru bolile reumatice, a primit ulterior aprobare pentru inflamația excesivă provocată de CAR-T. În prezent este evaluat și în studii clinice la pacienți cu COVID-19. Pare foarte posibil ca tratamentele îndreptate împotriva IL-6 să fie utilizate în viitoare epidemii provocate de alte virusuri, precum influenza, virusul gripal, și Ebola. Însă nu trebuie uitat că scopul utilizării antagonismului receptorului IL-6 în gestionarea COVID-19 este reducerea necesității terapiei intensive la pacienții cu forme severe de COVID-19. Pe termen lung, principalele obiective ale tratamentului COVID-19 trebuie să fie dezvoltarea medicamentelor antivirale și a unui vaccin.

*

- TOATE ARTICOLELE NOASTRE DESPRE CORONAVIRUS -

*

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern