Почему при COVID-19 наш иммунитет атакует нас? Что такое синдром высвобождения цитокинов?

Вызываемая новым коронавирусом инфекция COVID-19 у большинства лёгкая, но около %20 нуждаются в госпитализации. Впервые встреченный человечеством вирус особенно у пожилых и с сопутствующими болезнями вызывает ненормальный ответ иммунной системы . То есть иммунитет атакует собственное тело. Новые исследования показывают такое и у молодых взрослых. Клеточный механизм, обращающий иммунитет против нас, — синдром высвобождения цитокинов.

- Связанная тема: Что такое врождённый иммунитет и как он работает? Критическая роль при коронавирусе

При COVID-19 примерно в %15-20 случаев развивается тяжёлое состояние — острый респираторный дистресс-синдром (ARDS). Это похоже на наблюдавшееся при прежних коронавирусах SARS и MERS, а также при лечении живым лекарством CAR-T (T-клетках с химерным антигенным рецептором) у пациентов с лейкозом сочетание ARDS, связанного с синдромом высвобождения цитокинов, и вторичного гемофагоцитарного синдрома (гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза). Поэтому стратегии против высвобождения цитокинов, например тоцилизумаб с блокадой рецепторов IL-6, срочно вошли в исследования COVID-19.

Новый коронавирус начинает вход в клетки, связываясь с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE-2), рецепторомна поверхности. Затем клеточная сериновая протеаза TMPRSS 2, расщепляющий белки фермент, разрезает spike-белок вируса в определённом участке. Оболочка вируса и мембрана хозяина сливаются, и вирусная RNA входит в клетку.

Рецептор ACE-2 особенно присутствует в кардиопульмональных, сердечных и лёгочных, тканях человека, а также некоторых иммунных клетках: моноцитах и макрофагах.

Один из важнейших признаков COVID-19— снижение лимфоцитов, лимфопения, клинически связанная с тяжестью. Прежние работы показали заражение SARS-CoV человеческих моноцитов и дендритных клеток , а MERS-CoV — моноцитов и T-клеток . Чрезмерное выделение провоспалительных цитокинов, особенно IL-6 (интерлейкин 6), коррелирует с ARDS и другими плохими исходами. Корреляция также обнаружена с C-реактивным белком, выделение которого повышает IL-6.

Неизвестное, загадки…

Новый коронавирус (SARS-CoV-2), вероятно, тоже заражает дендритные клетки . На ранней стадии вирусной инфекции подавление этих клеток, жизненно важных для активации приобретённого иммунитета , препятствует работе распознающих и уничтожающих заражённые клетки иммунных клеток, особенно цитотоксических T-клеток (CD8+) и NK, естественных киллеров («natural killer»). Интерфероны типа-1 также распознают и помогают уничтожать заражённые клетки. Приобретённый ответ специфичен, удаляет заражённые вирусом клетки, а врождённый иммунитет неспецифичен, даёт общие ответы. SARS-CoV-2 на ранней стадии препятствует специфическому ответу, разрушая мосты между системами иммунитета.

Пояснение инфографики ниже: Коронавирусная инфекция активирует моноциты, макрофаги и дендритные клетки. Выделение IL-6 приводит к чрезмерной активации воспалительных путей и через cis-сигнализацию — к дифференцировке T-хелперов в тип 17 (T helper 17). Trans-сигнализация активирует воспалительные пути многих клеток, включая эндотелий. Повышенные цитокины вызывают тяжёлый COVID-19 с ARDS и гипотензией. Антагонисты IL-6 (тоцилизумаб, сарилумаб, силтуксимаб) могут помогать при ARDS.

Заражение бетакоронавирусами моноцитов, макрофагов и дендритных клеток повышает выделение IL-6 и других воспалительных цитокинов. У IL-6 два основных сигнальных пути. Первый, cis-сигнализация, классический: IL-6 связывается с мембранным рецептором IL-6 и через янус-киназы и транскрипционный фактор STAT3 по-разному регулирует экспрессию в иммунных клетках. Мембранный IL-6-рецептор присутствует в иммунных клетках, в иных тканях ограничен. Второй — trans-сигнализация: высококонцентрированный IL-6 связывается с растворимым циркулирующим рецептором IL-6. Комплекс даёт эффекты IL-6 в каждой клетке тела, включая эндотелий сосудов. Из эндотелия выделяются VEGF, сосудистый эндотелиальный фактор роста, моноцитарный хемоаттрактантный белок 1, IL-8 и ещё больше IL-6, снижается поверхностная экспрессия E-cadherin. Так начинается системный цитокиновый шторм. Высокий VEGF и низкий E-cadherin увеличивают проницаемость сосудов: кровь просачивается в ткани. Жидкость важна в патофизиологии ARDS, вызывая недостаточность обычной функции лёгких и падение давления.

Вторичный гемофагоцитарный синдром — чрезмерное системное воспаление с избыточными цитокинами, цитопениями, снижением кровяных и иммунных клеток, и полиорганной недостаточностью. Характерен высокий сывороточный ферритин. У взрослых самая частая причина — тяжёлые вирусные болезни; бывает и у лейкозных пациентов на CAR-T. Высокий ферритин указывает на активированные макрофаги и их роль в обмене железа ретикулоэндотелиальной системы. Ретроспективная работа пациентов COVID 19 также выявила повышенный ферритин.

У пациентов на живом лекарстве CAR-T, T-клетках с химерным антигенным рецептором, могут развиваться высвобождение цитокинов и вторичный гемофагоцитарный синдром. В 2012 году у первой пациентки Эмили Уайтхед с детским острым B-клеточным лимфобластным лейкозом развились оба тяжёлых синдрома, прогрессируя до полиорганной недостаточности без ответа на стандартные кортикостероиды. Из-за очень высокого IL-6 попробовали антагонист рецептора IL-6 тоцилизумаб, тогда одобренный против ревматических болезней. Единственную дозу дали на седьмой день после CAR-T; за часы наступило улучшение, ARDS отступил, вентиляция больше не требовалась. FDA США одобрило тоцилизумаб при CAR-T-индуцированном синдроме высвобождения цитокинов. Эффективность показана у сотен пациентов при минимальных побочных эффектах.

Успех антагонистов рецептора IL-6 против высвобождения цитокинов и вторичного гемофагоцитарного синдрома показывает значение IL-6-пути при цитокиновом воспалении. При тяжёлом COVID-19 сывороточные цитокины также резко повышены, и подавление IL-6 может помочь. Работа Китая с 21 пациентом COVID-19 обнадёживает: с первого дня тоцилизумаба снижались температура и кислородная потребность. Подобные исследования продолжаются по миру.

При септическом ARDS часто используют кортикостероиды. Но при SARS и MERS они не влияли на смертность и задерживали вирусный клиренс, удаление вируса. Поэтому консенсус ВОЗ и инфекционистов — не применять системные кортикостероиды для COVID-19. При одной-двух дозах антагонистов IL-6 вероятность осложнений мала, но с ростом доз возможны грибковые инфекции, некроз челюсти и другие осложнения.

Тоцилизумаб сначала применялся при ревматических болезнях, затем одобрен при гипервоспалении CAR-T. Сейчас исследуется у COVID-19 пациентов. Терапия против IL-6 вполне может использоваться в будущих эпидемиях гриппа и Эболы. Но цель антагонизма IL-6 при COVID-19 — уменьшить потребность тяжёлых COVID-19 пациентов в реанимации. Долгосрочными основными целями лечения COVID-19 должны быть противовирусные лекарства и вакцина.

*

- ВСЕ НАШИ СТАТЬИ О КОРОНАВИРУСЕ -

*

Измените настройки для просмотра внешнего контента

Измените настройки для просмотра внешнего контента