ما دابرافينيب (Tafinlar)؟ موافقة FDA والترخيص في تركيا وحالة التغطية المالية

• معتمد من FDA: نعم (تاريخ أول موافقة: 29 مايو 2013)
• اسم المستحضر: Tafinlar
• اسم المادة الفعالة: دابرافينيب
• طريقة الإعطاء: فموي
• الفئة: مثبط نقل الإشارة، مثبط BRAF
• التصنيف: عامل علاجي موجه
• الشركة المنتجة: Novartis
• التوزيع في تركيا: Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. Ve Tic. A.Ş.
• السرطانات المعتمد لها: طفرة BRAF V600E تحملها الميلانوما وسرطان الرئة غير صغير الخلايا وسرطان الدرقية الكشمي والورم الدبقي منخفض الدرجة، والأورام الصلبة المتقدمة غير المرتبطة بنوع الورم والحاملة للطفرة نفسها.

ما دابرافينيب (Tafinlar)؟ وما آلية عمله؟

دابرافينيب مثبط كيناز فموي يمنع تكاثر الخلايا بتثبيط مسار إشارة MAPK في الخلايا السرطانية المتحورة في BRAF V600.

ما مثبط BRAF؟

مثبطات BRAF أدوية تستهدف بروتين BRAF الناقل لإشارات النمو في الخلايا السرطانية. وتثبط البروتين المتحور فتوقف انقسام الخلية وتسبب موتها.

ما آلية عمله؟

• يستهدف دابرافينيب إنزيم سيرين-ثريونين كيناز BRAF المتحور، وخصوصًا طفرة BRAF V600E، ويثبط نشاطه.
• يوقف نمو الخلايا بمنع إشارة بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK).
• له قدرة على تثبيط كينازات BRAF وCRAF من النمط البري، لكن هذا النشاط المثبط محدود لـBRAF البري.

يمنع دابرافينيب نمو الخلايا السرطانية بهذه الآليات ويبطئ تقدم المرض.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 29 مايو 2013: وافقت FDA على Tafinlar (دابرافينيب) لعلاج الميلانوما المتقدمة.
• 9 يناير 2014: حصلت GSK على موافقة FDA المعجلة للاستخدام المشترك لـMekinist (تراميتينيب) وTafinlar (دابرافينيب).
• 22 يونيو 2017: حصل علاج Novartis الموجه المركب Tafinlar + Mekinist على موافقة FDA لسرطان الرئة غير صغير الخلايا النقيلي الحامل لطفرة BRAF V600E.
• 30 أبريل 2018: حصلت Novartis على موافقة FDA لتوليفة Tafinlar + Mekinist في العلاج المساعد للميلانوما الحاملة لطفرة BRAF V600.
• 4 مايو 2018: وافقت FDA على Tafinlar + Mekinist لعلاج سرطان الدرقية الكشمي الإيجابي لـBRAF.
• 23 يونيو 2022: حصلت Novartis على أول موافقة FDA بتوليفة Tafinlar + Mekinist للأورام الصلبة غير المرتبطة بنوع الورم والحاملة لطفرة BRAF V600E.
• 19 مارس 2023: حصلت Novartis على موافقة FDA بتوليفة Tafinlar + Mekinist لمرضى الأطفال ذوي الورم الدبقي منخفض الدرجة الحامل لطفرة BRAF V600E.

الترخيص في تركيا

الحالات المرخصة لـTafinlar في بلدنا من جمهورية تركيا / الاستطبابات العلاجية محددة كما يلي:

الاستطبابات العلاجية:

• يُستطب TAFİNLAR لمن لم يستخدموا أي مثبط لمسار RAF سابقًا، ودرجة أدائهم ECOG 0-1، وانتكسوا بعد علاجات موضعية لا تُستخدم مجددًا، من مرضى الميلانوما الخبيثة الناكسة أو النقيلية الإيجابية لطفرة BRAF V600، منفردًا أو مع تراميتينيب حتى تقدم المرض.
• يُستخدم TAFİNLAR مع تراميتينيب لدى البالغين ذوي ميلانوما المرحلة III الحاملة لطفرة BRAF V600 E بعد الاستئصال الكامل، علاجًا مساعدًا لمدة أقصاها 12 شهرًا. ويُوقف العلاج عند تقدم المرض خلالها. ولا يمكن استخدام Tafinlar منفردًا.
• يُستطب مع تراميتينيب حتى تقدم المرض لمرضى السرطان الغدي الرئوي المتقدم موضعيًا أو النقيلي ذوي طفرة BRAF V600 E المثبتة بمختبر معتمد، دون طفرة EGFR أوALK أو كانت غير معروفة، ودرجة أدائهم ECOG 0-1، واحتياطي النخاع كافٍ (العدلات فوق 1500 والصفيحات فوق 100000)، ووظائف الكبد والكلى كافية (ALT وAST والبيليروبين وكرياتينين المصل لا تتجاوز 1,5 ضعف الطبيعي)، إذا كان الكسر القذفي للبطين الأيسر ضمن الطبيعي. ولا يمكن استخدام Tafinlar منفردًا.

هل توجد تغطية مالية لـTafinlar؟

الحالات العلاجية التي تغطيها مؤسسة الضمان الاجتماعي (SGK) لـTafinlar هي:

• يُغطى عند استخدامه لمن لم يستخدموا أي مثبط لمسار RAF سابقًا، ودرجة أدائهم ECOG 0-1، وانتكسوا بعد علاجات موضعية لا تُستخدم مجددًا، من مرضى الميلانوما الخبيثة الناكسة أو النقيلية الإيجابية لطفرة BRAF V600.
• تغطيه SGK للبالغين ذوي ميلانوما المرحلة III الحاملة لطفرة BRAF V600 E بعد الاستئصال الكامل، علاجًا مساعدًا لمدة أقصاها 12 شهرًا.

ما وضع Tafinlar ضمن قائمة الأدوية التي يمكن استخدامها خارج الاستطباب دون موافقة إضافية من TİTCK؟

1. سرطان القولون والمستقيم في المرحلة IV:
   عند إيجابية BRAF-V600E، يصح استخدام دابرافينيب وتراميتينيب مع سيتوكسيماب أو بانيتوموماب في الخط 2. وما بعده.
2. GBM:
   يصح استخدامه لدى الإيجابيين لطفرة BRAF-V600E الذين أظهروا تقدمًا بعد krt وتيموزولاميد.
3. سرطان القنوات الصفراوية في المرحلة IV:
   عند وجود طفرة BRAF-V600E، يصح استخدامه في الخط 2. وما بعده.

السعر: Tafınlar 50 mg، 120 كبسولة 78.335,28 TL، Tafınlar 75 mg، 120 كبسولة 117.447,95 TL هو السعر. 

آلية المقاومة

• ازدياد إشارات MAPK: قد يسبب فرط عمل مسار MAPK في الخلايا السرطانية نشوء مقاومة دابرافينيب.
• الطفرات الجينية: الكيناز MEK1 يشفره الجين MAP2K1، والكيناز MEK2 يشفره الجين MAP2K2؛ والطفرات في هذين الجينين تنشط إشارة MAPK داخل الخلية مستقلًا عن بروتين BRAF، وتقلل تأثير الدواء.
• تضخيم BRAF: قد يقلل وجود نسخ إضافية من جين BRAF في الخلايا السرطانية (التضخيم) فعالية الدواء.
• طفرات NRAS: قد تسهم تغيرات NRAS في اكتساب الخلايا السرطانية مقاومة دابرافينيب.
• تنشيط مسارات إشارة بديلة: قد يؤدي تشغيل مسارات أخرى، مثل مستقبل عامل نمو الأرومات الليفية (FGFR)، ومستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)، وPI3K/Akt، إلى إفلات الخلايا السرطانية من دابرافينيب.
• إعادة تنشيط مسار Ras/Raf: قد تؤدي إعادة تنشيط مسارَي Ras وRaf بالخلايا السرطانية إلى المقاومة عبر تقليل تأثير الدواء.

الامتصاص

التوافر الحيوي الفموي نحو %95. والامتصاص سريع، ويبلغ التركيز البلازمي الأقصى خلال 2 ساعتين. وتقلل الأطعمة عالية الدهون التركيز الأقصى (Cmax) والمساحة تحت المنحنى (AUC).

التوزع

يرتبط دابرافينيب ببروتينات البلازما بنسبة تتجاوز %99.

الاستقلاب

يُستقلب دابرافينيب أساسًا بالكبد عبر الإنزيمات الميكروسومية CYP2C8 وCYP3A4، فينتج مستقلب هيدروكسي-دابرافينيب. ثم يتحول بإنزيم CYP3A4 إلى كربوكسي-دابرافينيب. وقد يكون مستقلب الهيدروكسي وغيره فعالين سريريًا. ويكون التخلص أساسًا عبر الكبد؛ إذ يُطرح نحو %70 بالبراز و%25 عبر الكلى بالبول. ومتوسط نصف العمر النهائي نحو 8 ساعات.

فاصل الجرعات

1. الجرعة الموصى بها للبالغين منفردًا أو ضمن توليفة 150 mg فمويًا مرتين يوميًا (bid). ويجب تناولها قبل الطعام بـ1 ساعة على الأقل أو بعده بـ2 ساعتين.
2. جرعة الأطفال الموصى بها تُعدل بحسب وزن الجسم ومبينة بنشرة المستحضر.

التداخلات الدوائية

1. قد تزيد أدوية مثل كيتوكونازول وإيتراكونازول وإريثروميسين مستويات دابرافينيب وسميته المحتملة بخفض استقلابه.
2. قد تقلل أدوية مثل ريفامبين وفينيتوين فعالية دابرافينيب بزيادة استقلابه.
3. قد يزيد دابرافينيب تأثير الوارفارين المضاد للتخثر؛ وينبغي فحص PT وINR بانتظام.

الحالات التي تستلزم الانتباه

1. يجب فحص الجلد عند البداية وكل 2 شهرين أثناء العلاج لخطر سرطان الجلد، والاستمرار بالفحوص حتى 6 أشهر بعد انتهاء العلاج.
2. قد يسبب دابرافينيب تفاعلات دوائية حموية، ولذلك تُراقب الحرارة ويُوقف الدواء عند حرارة أعلى من 38,5°C ويُقيم خطر العدوى.
3. ينبغي مراقبة غلوكوز المصل بانتظام لدى مرضى السكري أو فرط سكر الدم.
4. ينبغي فحص العين لحالات مثل التهاب العنبية والقزحية بسبب خطر التفاعلات العينية.
5. يجب تأكيد طفرة BRAF-V600E بفحص تشخيصي معتمد من FDA قبل بدء العلاج.
6. لا يلزم تعديل الجرعة في القصور الكبدي الخفيف. ويلزم الحذر في القصور المتوسط أو الشديد.
7. لا يلزم تعديل الجرعة في القصور الكلوي الخفيف والمتوسط، لكن يلزم الحذر في القصور الشديد.
8. ينبغي تجنب الحمضيات ومنتجاتها أثناء العلاج، مثل برتقال إشبيلية والجريب فروت والبوميلو وفاكهة النجمة.
9. قد يضر دابرافينيب الجنين. وعلى النساء القادرات على الإنجاب استخدام منع حمل فعال أثناء العلاج ولفترة بعد آخر جرعة (2 أسبوعين على الأقل منفردًا، و4 أشهر على الأقل مع تراميتينيب).

الآثار الجانبية

أُبلغ عن الآثار التالية مرتبة من الأكثر إلى الأقل شيوعًا:

• سرطانات خلايا الجلد (حرشفية الخلايا والورم الشائكي المتقرن)، وتظهر عادةً بعد 6-8 أسابيع من بدء العلاج.
• تفاعلات جلدية وفرط التقرن ومتلازمة اليد والقدم والطفح.
• الحمى.
• فرط سكر الدم.
• آلام المفاصل (ألم مفصلي) وآلام العضلات (ألم عضلي).
• آثار عينية (التهاب العنبية والقزحية ورهاب الضوء).
• الإمساك.
• التعب.