دابرافنیب (Tafinlar) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت بازپرداخت هزینه

• تأییدشده توسط FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 29 مه 2013)
• نام تجاری: Tafinlar
• نام مادهٔ مؤثره: دابرافنیب
• روش مصرف: خوراکی
• رده: مهارکنندهٔ انتقال پیام، مهارکنندهٔ BRAF
• دسته: داروی هدفمند
• تولیدکننده: Novartis
• توزیع در ترکیه: Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. Ve Tic. A.Ş.
• سرطان‌هایی که برای آن‌ها تأیید شده است: سرطان‌های دارای جهش BRAF V600E شامل ملانوما، سرطان ریهٔ غیرسلول کوچک، سرطان آناپلاستیک تیروئید، گلیوم درجهٔ پایین و نیز تومورهای جامد پیشرفتهٔ دارای این جهش، مستقل از نوع تومور.

دابرافنیب (Tafinlar) چیست؟ سازوکار اثر آن چگونه است؟

دابرافنیب یک مهارکنندهٔ کیناز خوراکی است که با مهار مسیر پیام‌رسانی MAPK در سلول‌های سرطانی دارای جهش BRAF V600، از تکثیر سلولی جلوگیری می‌کند.

مهارکنندهٔ BRAF چیست؟

مهارکننده‌های BRAF داروهایی هستند که پروتئین BRAF را، که پیام‌های رشد را در سلول‌های سرطانی منتقل می‌کند، هدف قرار می‌دهند. این مهارکننده‌ها با مهار پروتئین جهش‌یافتهٔ BRAF، تقسیم سلولی را متوقف می‌کنند و موجب مرگ سلول‌های سرطانی می‌شوند.

سازوکار اثر آن چگونه است؟

• دابرافنیب آنزیم سرین‌ترئونین کیناز BRAF جهش‌یافته، به‌ویژه جهش BRAF V600E، را هدف قرار می‌دهد و فعالیت این آنزیم را مهار می‌کند.
• با جلوگیری از پیام‌رسانی پروتئین کیناز فعال‌شونده با میتوژن (MAPK)، رشد سلول را متوقف می‌کند.
• توانایی مهار کینازهای BRAF نوع وحشی و CRAF را دارد، اما این فعالیت مهاری برای BRAF نوع وحشی محدود است.

دابرافنیب از طریق این سازوکارها از رشد سلول‌های سرطانی جلوگیری می‌کند و پیشرفت بیماری را کند می‌سازد.

تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده)

• 29 مه 2013: FDA برای Tafinlar (دابرافنیب) در درمان ملانومای پیشرفته تأیید صادر کرد.
• 9 ژانویهٔ 2014: GSK برای مصرف ترکیبی Mekinist (ترامتی‌نیب) و Tafinlar (دابرافنیب)، تأیید تسریع‌شدهٔ FDA را دریافت کرد.
• 22 ژوئن 2017: درمان هدفمند ترکیبی Novartis، یعنی Tafinlar + Mekinist، برای سرطان ریهٔ غیرسلول کوچک متاستاتیک دارای جهش BRAF V600E تأیید FDA را دریافت کرد.
• 30 آوریل 2018: Novartis برای ترکیب Tafinlar + Mekinist در درمان کمکی ملانومای دارای جهش BRAF V600، تأیید FDA را دریافت کرد.
• 4 مه 2018: FDA برای Tafinlar + Mekinist در درمان سرطان آناپلاستیک تیروئید BRAF مثبت تأیید صادر کرد.
• 23 ژوئن 2022: Novartis نخستین تأیید FDA را برای ترکیب Tafinlar + Mekinist در تومورهای جامد دارای جهش BRAF V600E، مستقل از نوع تومور، دریافت کرد.
• 19 مارس 2023: Novartis برای ترکیب Tafinlar + Mekinist در بیماران کودک دارای گلیوم درجهٔ پایین با جهش BRAF V600E، تأیید FDA را دریافت کرد.

مجوز در ترکیه

موارد / اندیکاسیون‌های درمانی دارای مجوز Tafinlar در جمهوری ترکیه به این صورت بیان شده‌اند:

اندیکاسیون‌های درمانی:

• TAFİNLAR در بیماران مبتلا به ملانومای بدخیم عودکرده یا متاستاتیک با جهش مثبت BRAF V600 که پیش‌تر هیچ مهارکننده‌ای از مسیر RAF مصرف نکرده‌اند، امتیاز عملکرد ECOG آن‌ها 0-1 است، پس از درمان‌های موضعی دچار عود شده‌اند و درمان‌های موضعی مجدد برایشان به کار نمی‌رود، به‌صورت تک‌دارویی یا همراه با ترامتی‌نیب تا زمان پیشرفت بیماری اندیکاسیون دارد.
• TAFİNLAR همراه با ترامتی‌نیب، برای درمان کمکی بیماران بزرگسال مبتلا به ملانومای مرحلهٔ III دارای جهش BRAF V600 E پس از برداشت کامل تومور، حداکثر به مدت 12 ماه مصرف می‌شود. در بیمارانی که در این مدت دچار پیشرفت بیماری می‌شوند، درمان قطع می‌شود. Tafinlar را نمی‌توان به‌تنهایی مصرف کرد.
• در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم ریهٔ موضعی پیشرفته یا متاستاتیک که جهش BRAF V600 E آن‌ها در آزمایشگاه معتبر شناسایی شده است، جهش EGFR یا ALK ندارند یا وضعیت آن نامشخص است، وضعیت عملکرد ECOG آن‌ها 0-1 است، ذخیرهٔ مغز استخوان کافی دارند (تعداد نوتروفیل بیش از 1500 و تعداد پلاکت بیش از 100000 است)، عملکرد کبد و کلیهٔ کافی دارند (ALT، AST، بیلی‌روبین و کراتینین سرم حداکثر 1,5 برابر حد طبیعی است) و کسر جهشی بطن چپ آن‌ها در محدودهٔ طبیعی است، مصرف همراه با ترامتی‌نیب تا زمان پیشرفت بیماری اندیکاسیون دارد. Tafinlar را نمی‌توان به‌تنهایی مصرف کرد.

آیا هزینهٔ Tafinlar بازپرداخت می‌شود؟

موارد درمانی که Tafinlar در آن‌ها تحت پوشش بازپرداخت هزینهٔ سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) قرار گرفته است، به شرح زیر هستند:

• مصرف آن در درمان بیماران مبتلا به ملانومای بدخیم عودکرده یا متاستاتیک با جهش مثبت BRAF V600 که پیش‌تر هیچ مهارکننده‌ای از مسیر RAF مصرف نکرده‌اند، امتیاز عملکرد ECOG آن‌ها 0-1 است، پس از درمان‌های موضعی دچار عود شده‌اند و درمان‌های موضعی مجدد برایشان به کار نمی‌رود، تحت پوشش بازپرداخت هزینه است.
• اگر برای درمان کمکی بیماران بزرگسال مبتلا به ملانومای مرحلهٔ III دارای جهش BRAF V600 E، پس از برداشت کامل تومور، حداکثر به مدت 12 ماه مصرف شود، هزینهٔ آن را SGK پرداخت می‌کند.

وضعیت Tafinlar در فهرست داروهای خارج از اندیکاسیون که بدون دریافت تأیید اضافی TİTCK قابل مصرف هستند، چگونه است؟

1. سرطان کولورکتال مرحلهٔ IV:
   در صورت مثبت بودن BRAF-V600E، مصرف دابرافنیب ترامتی‌نیب همراه با ستوکسیماب یا پانیتوموماب در خط 2. درمان و پس از آن مناسب است.
2. GBM:
   مصرف آن در بیماران دارای جهش مثبت BRAF-V600E که پس از krt و تموزولوماید دچار پیشرفت بیماری شده‌اند، مناسب است.
3. سرطان مجاری صفراوی مرحلهٔ IV:
   در صورت وجود جهش BRAF-V600E، مصرف آن در خط 2. درمان و پس از آن مناسب است.

قیمت: Tafınlar 50 mg، 120 کپسول 78335,28 TL، Tafınlar 75 mg، 120 کپسول 117447,95 TL است. 

سازوکار مقاومت

• افزایش پیام‌رسانی MAPK: فعالیت بیش‌ازحد مسیر پیام‌رسانی MAPK در سلول‌های سرطانی می‌تواند باعث ایجاد مقاومت به دابرافنیب شود.
• جهش‌های ژنی: جهش‌های ایجادشده در ژن MAP2K1، کدکنندهٔ کیناز MEK1، و در ژن MAP2K2، کدکنندهٔ کیناز MEK2، پیام MAPK درون سلول را مستقل از پروتئین BRAF فعال می‌کنند و اثر دارو را کاهش می‌دهند.
• تقویت BRAF: وجود نسخه‌های اضافی از ژن BRAF در سلول‌های سرطانی (تقویت) می‌تواند اثربخشی دارو را کاهش دهد.
• جهش‌های NRAS: تغییرات ژن NRAS می‌توانند در کسب مقاومت سلول‌های سرطانی به دابرافنیب نقش داشته باشند.
• فعال‌شدن مسیرهای پیام‌رسانی جایگزین: فعال‌شدن سایر مسیرهای پیام‌رسانی، مانند گیرندهٔ فاکتور رشد فیبروبلاست (FGFR)، گیرندهٔ فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) و PI3K/Akt، می‌تواند به فرار سلول‌های سرطانی از دابرافنیب منجر شود.
• فعال‌شدن مجدد مسیر پیام‌رسانی Ras/Raf: فعال‌شدن مجدد مسیرهای پیام‌رسانی Ras و Raf در سلول‌های سرطانی می‌تواند با کاهش اثر دارو، موجب ایجاد مقاومت شود.

جذب

فراهمی زیستی خوراکی آن حدود 95% است. جذب سریع است و ظرف 2 ساعت به حداکثر غلظت پلاسمایی می‌رسد. غذاهای پرچرب هم حداکثر غلظت (Cmax) و هم سطح زیر منحنی (AUC) را کاهش می‌دهند.

توزیع

دابرافنیب بیش از 99% به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود.

متابولیسم

دابرافنیب عمدتاً در کبد به‌وسیلهٔ آنزیم‌های میکروزومی CYP2C8 و CYP3A4 متابولیزه می‌شود و متابولیت هیدروکسی‌دابرافنیب را تشکیل می‌دهد. این متابولیت سپس به‌وسیلهٔ آنزیم CYP3A4 به متابولیت کربوکسی‌دابرافنیب تبدیل می‌شود. متابولیت هیدروکسی و سایر متابولیت‌ها نیز ممکن است از نظر بالینی فعال باشند. دفع دابرافنیب عمدتاً از راه کبد انجام می‌شود؛ حدود 70% از راه مدفوع و 25% از راه کلیه‌ها در ادرار دفع می‌شود. میانگین نیمه‌عمر نهایی دابرافنیب حدود 8 ساعت است.

محدودهٔ دوز

1. دوز توصیه‌شده در بیماران بزرگسال، به‌صورت تک‌دارویی یا در ترکیب، 150 mg خوراکی، دو بار در روز (bid) است. باید دست‌کم 1 ساعت پیش از غذا یا 2 ساعت پس از آن مصرف شود.
2. دوز توصیه‌شده برای بیماران کودک بر اساس وزن بدن تنظیم و در بروشور دارو بیان شده است.

تداخل‌های دارویی

1. داروهایی مانند کتوکونازول، ایتراکونازول و اریترومایسین می‌توانند با کاهش متابولیسم دابرافنیب، سطح دارو و سمیت بالقوهٔ آن را افزایش دهند.
2. داروهایی مانند ریفامپین و فنی‌توئین می‌توانند با افزایش متابولیسم دابرافنیب، اثربخشی دارو را کاهش دهند.
3. دابرافنیب می‌تواند اثر ضدانعقادی وارفارین را افزایش دهد؛ PT و INR باید به‌طور منظم کنترل شوند.

موارد نیازمند توجه

1. به دلیل خطر سرطان پوست، معاینهٔ پوست باید در آغاز و در طول درمان هر 2 ماه یک بار انجام شود و پس از پایان درمان نیز این معاینه‌ها تا 6 ماه ادامه یابند.
2. از آنجا که دابرافنیب می‌تواند موجب واکنش‌های دارویی همراه با تب شود، دمای بدن باید پایش شود و در صورت تب بالاتر از 38,5°C، دارو قطع و خطر عفونت ارزیابی شود.
3. در بیماران مبتلا به دیابت یا هیپرگلیسمی، سطح گلوکز سرم باید به‌طور منظم پایش شود.
4. به دلیل خطر واکنش‌های چشمی، بیماران باید برای وضعیت‌هایی مانند یووئیت و التهاب عنبیه تحت معاینهٔ چشم قرار گیرند.
5. وجود جهش BRAF-V600E باید پیش از آغاز درمان با یک آزمایش تشخیصی تأییدشده توسط FDA تأیید شود.
6. در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبد، تنظیم دوز لازم نیست. در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط یا شدید کبد باید احتیاط شود.
7. در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف و متوسط کلیه، تنظیم دوز لازم نیست، اما در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیه باید احتیاط شود.
8. در طول درمان باید از مصرف مرکباتی مانند پرتقال سویل، گریپ‌فروت، پوملو، میوهٔ ستاره‌ای و فرآورده‌های آن‌ها خودداری شود.
9. دابرافنیب می‌تواند اثرات زیان‌باری بر جنین داشته باشد. زنان دارای توان باروری باید در طول درمان و برای مدتی مشخص پس از آخرین دوز، از یک روش مؤثر جلوگیری از بارداری استفاده کنند (در مصرف به‌تنهایی دست‌کم 2 هفته و در مصرف همراه با ترامتی‌نیب دست‌کم 4 ماه).

عوارض جانبی

عوارض جانبی از شایع‌ترین تا نادرترین به این صورت گزارش شده‌اند:

• سرطان‌های سلول‌های پوستی (سرطان‌های سلول سنگفرشی و کراتوآکانتوما) معمولاً 6-8 هفته پس از آغاز درمان دیده می‌شوند.
• واکنش‌های پوستی، هیپرکراتوز، سندرم دست‌وپا، بثورات پوستی.
• تب.
• هیپرگلیسمی.
• درد مفاصل (آرترالژی) و درد عضلات (میالژی).
• عوارض چشمی (یووئیت، التهاب عنبیه، ترس از نور).
• یبوست.
• خستگی.