რა არის დაბრაფენიბი (Tafinlar)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთის ლიცენზია და ანაზღაურების სტატუსი

• FDA-ის მიერ დამტკიცებული: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 29 მაისი 2013)
• შეფუთვის დასახელება: Tafinlar
• აქტიური ნივთიერების დასახელება: დაბრაფენიბი
• შეყვანის გზა: პერორალური
• კლასი: სიგნალის ტრანსდუქციის ინჰიბიტორი, BRAF ინჰიბიტორი
• კატეგორია: სამიზნე აგენტი
• მწარმოებელი: Novartis
• დისტრიბუცია თურქეთში: Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. Ve Tic. A.Ş.
• კიბოს ტიპები, რომელთათვისაც დამტკიცებულია: BRAF V600E მუტაციის მქონე მელანომა, ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო, ფარისებრი ჯირკვლის ანაპლაზიური კიბო, დაბალი ხარისხის გლიომა და ამავე მუტაციის მქონე შორსწასული სიმსივნურ-აგნოსტიკური სოლიდური სიმსივნეები.

რა არის დაბრაფენიბი (Tafinlar)? როგორია მოქმედების მექანიზმი?

დაბრაფენიბი პერორალურად მისაღები კინაზის ინჰიბიტორია, რომელიც BRAF V600 მუტაციის მქონე კიბოს უჯრედებში MAPK სასიგნალო გზას აინჰიბირებს და უჯრედების გამრავლებას აფერხებს.

რა არის BRAF ინჰიბიტორი?

BRAF ინჰიბიტორები კიბოს უჯრედებში ზრდის სიგნალების გადამცემ BRAF ცილაზე მიმართული წამლებია. ისინი მუტირებული BRAF ცილის ინჰიბირებით უჯრედის გაყოფას აჩერებს და კიბოს უჯრედების სიკვდილს უზრუნველყოფს.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

• დაბრაფენიბი სამიზნედ იღებს მუტანტურ BRAF სერინ-თრეონინკინაზის ფერმენტს, განსაკუთრებით BRAF V600E მუტაციას, და ამ ფერმენტის აქტივობას აინჰიბირებს.
• მიტოგენით აქტივირებული პროტეინკინაზის (MAPK) სიგნალის გადაცემის შეფერხებით უჯრედის ზრდას აჩერებს.
• ახასიათებს ველური ტიპის BRAF და CRAF კინაზების ინჰიბირების უნარი, თუმცა ველური ტიპის BRAF-ისთვის ეს ინჰიბიტორული აქტივობა შეზღუდულია.

ამ მექანიზმებით დაბრაფენიბი კიბოს უჯრედების ზრდას აფერხებს და დაავადების პროგრესირებას ანელებს.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცების ისტორია

• 29 მაისი 2013: FDA-მ დაამტკიცა Tafinlar (დაბრაფენიბი) შორსწასული მელანომის სამკურნალოდ.
• 9 იანვარი 2014: GSK-მ მიიღო Mekinist-ისა (ტრამეტინიბი) და Tafinlar-ის (დაბრაფენიბი) კომბინირებული გამოყენების დაჩქარებული FDA დამტკიცება.
• 22 ივნისი 2017: Novartis-ის კომბინირებულმა სამიზნე თერაპიამ Tafinlar + Mekinist FDA-ის დამტკიცება მიიღო BRAF V600E მუტაციის მქონე მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოსთვის.
• 30 აპრილი 2018: Novartis-მა FDA-ის დამტკიცება მიიღო Tafinlar + Mekinist კომბინაციისთვის BRAF V600 მუტაციის მქონე მელანომის ადიუვანტურ მკურნალობაში.
• 4 მაისი 2018: FDA-მ დაამტკიცა Tafinlar + Mekinist BRAF-დადებითი ფარისებრი ჯირკვლის ანაპლაზიური კიბოს სამკურნალოდ.
• 23 ივნისი 2022: Novartis-მა პირველი FDA დამტკიცება მიიღო Tafinlar + Mekinist კომბინაციით BRAF V600E მუტაციის მქონე სიმსივნურ-აგნოსტიკური სოლიდური სიმსივნეებისთვის.
• 19 მარტი 2023: Novartis-მა FDA-ის დამტკიცება მიიღო Tafinlar + Mekinist კომბინაციით BRAF V600E მუტაციის მქონე დაბალი ხარისხის გლიომით დაავადებული პედიატრიული პაციენტებისთვის.

ლიცენზია თურქეთში

თურქეთში Tafinlar-ისთვის ლიცენზირებული მდგომარეობები / თერაპიული ჩვენებები შემდეგნაირადაა მითითებული:

თერაპიული ჩვენებები:

• TAFİNLAR ნაჩვენებია მონოთერაპიად ან ტრამეტინიბთან კომბინაციაში პროგრესირებამდე გამოსაყენებლად BRAF V600 მუტაციაზე დადებითი ავთვისებიანი მელანომის რეციდივის ან მეტასტაზური დაავადების მქონე პაციენტებში, რომლებსაც ადრე RAF გზის არცერთი ინჰიბიტორი არ მიუღიათ, ECOG-ის ფუნქციური სტატუსის ქულა 0-1 აქვთ, ადგილობრივი მკურნალობის შემდეგ რეციდივი განუვითარდათ და ადგილობრივი მკურნალობა განმეორებით აღარ გამოიყენება.
• TAFİNLAR ტრამეტინიბთან კომბინაციაში გამოიყენება BRAF V600 E მუტაციის მქონე III სტადიის მელანომით დაავადებული ზრდასრული პაციენტების ადიუვანტური მკურნალობისთვის სრული რეზექციის შემდეგ, მაქსიმუმ 12 თვის განმავლობაში. ამ პერიოდში პროგრესირების მქონე პაციენტებში მკურნალობა წყდება. Tafinlar-ის ცალკე გამოყენება დაუშვებელია.
• პროგრესირებამდე ტრამეტინიბთან ერთად გამოყენება ნაჩვენებია ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური ფილტვის ადენოკიბოს მქონე პაციენტებში, თუ აკრედიტებულ ლაბორატორიაში დადასტურებულია BRAF V600 E მუტაცია, EGFR ან ALK მუტაცია არ არის ან უცნობია, ECOG-ის ფუნქციური სტატუსი 0-1-ია, ძვლის ტვინის რეზერვი საკმარისია (ნეიტროფილების რაოდენობა 1500-ზე, თრომბოციტების რაოდენობა 100000-ზე მეტია), ღვიძლისა და თირკმლის ფუნქციები საკმარისია (ALT, AST, ბილირუბინი და შრატის კრეატინინი ნორმის მაქსიმუმ 1,5-ჯერია) და მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია ნორმის ფარგლებშია. Tafinlar-ის ცალკე გამოყენება დაუშვებელია.

ანაზღაურდება თუ არა Tafinlar?

მდგომარეობები, რომელთა მკურნალობისას Tafinlar სოციალური უზრუნველყოფის დაწესებულების (SGK) ანაზღაურების ფარგლებშია მოქცეული, ასეთია:

• ანაზღაურების ფარგლებშია მოქცეული BRAF V600 მუტაციაზე დადებითი ავთვისებიანი მელანომის რეციდივის ან მეტასტაზური დაავადების მქონე პაციენტების სამკურნალოდ გამოყენებისას, თუ მათ ადრე RAF გზის არცერთი ინჰიბიტორი არ მიუღიათ, ECOG-ის ფუნქციური სტატუსის ქულა 0-1 აქვთ, ადგილობრივი მკურნალობის შემდეგ რეციდივი განუვითარდათ და ადგილობრივი მკურნალობა განმეორებით აღარ გამოიყენება.
• SGK ანაზღაურებს BRAF V600 E მუტაციის მქონე III სტადიის მელანომით დაავადებული ზრდასრული პაციენტებისთვის სრული რეზექციის შემდეგ მაქსიმუმ 12-თვიან ადიუვანტურ მკურნალობაში გამოყენებას.

როგორია Tafinlar-ის მდგომარეობა იმ არარეგისტრირებული ჩვენებით გამოსაყენებელი წამლების სიაში, რომელთა გამოყენებაც TİTCK-ის დამატებითი თანხმობის გარეშე შეიძლება?

1. IV სტადიის კოლორექტული კიბო:
   BRAF-V600E დადებითობისას მიზანშეწონილია დაბრაფენიბისა და ტრამეტინიბის გამოყენება ცეტუქსიმაბთან ან პანიტუმუმაბთან ერთად 2. ხაზსა და შემდგომ ხაზებში.
2. GBM:
   გამოყენება მიზანშეწონილია BRAF-V600E მუტაციაზე დადებით პაციენტებში, რომლებსაც krt-ისა და ტემოზოლომიდის შემდეგ პროგრესირება აღენიშნებათ.
3. IV სტადიის სანაღვლე გზების კიბო:
   BRAF-V600E მუტაციის არსებობისას გამოყენება მიზანშეწონილია 2. ხაზსა და შემდგომ ხაზებში.

ფასი: Tafınlar 50 mg 120 კაფსულა 78335,28 TL, Tafınlar 75 mg 120 კაფსულა 117447,95 TL ღირს. 

რეზისტენტობის მექანიზმი

• MAPK სიგნალის გადაცემის გაძლიერება: კიბოს უჯრედებში MAPK სასიგნალო გზის ჭარბმა მუშაობამ შეიძლება დაბრაფენიბის მიმართ რეზისტენტობის განვითარება გამოიწვიოს.
• გენის მუტაციები: MEK1 კინაზის მაკოდირებელ MAP2K1 გენში და MEK2 კინაზის მაკოდირებელ MAP2K2 გენში განვითარებული მუტაციები უჯრედის შიგნით MAPK სიგნალს BRAF ცილისგან დამოუკიდებლად ააქტიურებს და წამლის მოქმედებას ამცირებს.
• BRAF ამპლიფიკაცია: კიბოს უჯრედებში BRAF გენის დამატებითი ასლების არსებობამ (ამპლიფიკაციამ) შეიძლება წამლის ეფექტიანობა შეამციროს.
• NRAS მუტაციები: NRAS გენის ცვლილებებმა შეიძლება ხელი შეუწყოს კიბოს უჯრედების მიერ დაბრაფენიბის მიმართ რეზისტენტობის შეძენას.
• ალტერნატიული სასიგნალო გზების აქტივაცია: სხვა სასიგნალო გზების, როგორიცაა ფიბრობლასტების ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი (FGFR), ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი (EGFR) და PI3K/Akt, ჩართვამ შეიძლება კიბოს უჯრედებს დაბრაფენიბისგან თავის დაღწევის საშუალება მისცეს.
• Ras/Raf სასიგნალო გზის ხელახალი აქტივაცია: კიბოს უჯრედებში Ras და Raf სასიგნალო გზების ხელახალმა აქტივაციამ შეიძლება წამლის მოქმედება შეამციროს და რეზისტენტობა განავითაროს.

შეწოვა

პერორალური ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 95%-ია. შეწოვა სწრაფია და პლაზმაში პიკურ კონცენტრაციას 2 საათში აღწევს. ცხიმის მაღალი შემცველობის საკვები ამცირებს როგორც მაქსიმალურ კონცენტრაციას (Cmax), ისე მრუდქვეშა ფართობს (AUC).

განაწილება

დაბრაფენიბი პლაზმის ცილებს 99%-ზე მეტი წილით უკავშირდება.

მეტაბოლიზმი

დაბრაფენიბი ძირითადად ღვიძლში CYP2C8 და CYP3A4 მიკროსომული ფერმენტების მეშვეობით მეტაბოლიზდება და ჰიდროქსი-დაბრაფენიბის მეტაბოლიტს წარმოქმნის. ეს მეტაბოლიტი შემდეგ CYP3A4 ფერმენტით კარბოქსი-დაბრაფენიბის მეტაბოლიტად გარდაიქმნება. ჰიდროქსი მეტაბოლიტი და სხვა მეტაბოლიტებიც შეიძლება კლინიკურად აქტიური იყოს. დაბრაფენიბის ელიმინაცია ძირითადად ღვიძლის გზით ხდება; დაახლოებით 70% განავალთან ერთად, ხოლო 25% თირკმლების მეშვეობით შარდთან ერთად გამოიყოფა. დაბრაფენიბის საშუალო ტერმინალური ნახევარდაშლის პერიოდი დაახლოებით 8 საათია.

დოზირების ინტერვალი

1. ზრდასრულ პაციენტებში მონოთერაპიის სახით ან კომბინაციაში რეკომენდებული დოზაა 150 mg პერორალურად, დღეში ორჯერ (bid). უნდა მიიღებოდეს ჭამამდე სულ მცირე 1 საათით ადრე ან ჭამიდან 2 საათის შემდეგ.
2. პედიატრიული პაციენტებისთვის რეკომენდებული დოზა სხეულის წონის მიხედვით განისაზღვრება და პროდუქტის ინსტრუქციაშია მითითებული.

წამლებთან ურთიერთქმედება

1. ისეთმა წამლებმა, როგორიცაა კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი და ერითრომიცინი, შეიძლება დაბრაფენიბის მეტაბოლიზმი შეამციროს და წამლის დონე და პოტენციური ტოქსიკურობა გაზარდოს.
2. ისეთმა წამლებმა, როგორიცაა რიფამპინი და ფენიტოინი, შეიძლება დაბრაფენიბის მეტაბოლიზმი გაზარდოს და მისი ეფექტიანობა შეამციროს.
3. დაბრაფენიბმა შეიძლება ვარფარინის ანტიკოაგულაციური მოქმედება გააძლიეროს; PT და INR რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს.

საყურადღებო მდგომარეობები

1. კანის კიბოს რისკის გამო კანის გამოკვლევა უნდა ჩატარდეს საწყის ეტაპზე და მკურნალობისას ყოველ 2 თვეში; მკურნალობის დასრულების შემდეგ ეს გამოკვლევები 6 თვემდე უნდა გაგრძელდეს.
2. რადგან დაბრაფენიბმა შეიძლება წამალზე ცხელებით მიმდინარე რეაქციები გამოიწვიოს, სხეულის ტემპერატურა უნდა გაკონტროლდეს, 38,5°C-ზე მაღალი ცხელებისას წამალი შეწყდეს და ინფექციის რისკი შეფასდეს.
3. დიაბეტის ან ჰიპერგლიკემიის მქონე პაციენტებში შრატის გლუკოზის დონე რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს.
4. თვალის რეაქციების რისკის გამო პაციენტებს უნდა ჩაუტარდეთ თვალის გამოკვლევა ისეთი მდგომარეობების მხრივ, როგორიცაა უვეიტი და ირიტი.
5. მკურნალობის დაწყებამდე BRAF-V600E მუტაციის არსებობა FDA-ის მიერ დამტკიცებული დიაგნოსტიკური ტესტით უნდა დადასტურდეს.
6. ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებში დოზის შეცვლა საჭირო არ არის. ღვიძლის საშუალო ან მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში სიფრთხილეა საჭირო.
7. თირკმლის მსუბუქი და საშუალო უკმარისობის მქონე პაციენტებში დოზის შეცვლა საჭირო არ არის, თუმცა თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში სიფრთხილეა საჭირო.
8. მკურნალობისას უნდა მოერიდონ ისეთი ციტრუსებისა და მათი პროდუქტების მიღებას, როგორიცაა სევილიური ფორთოხალი, გრეიპფრუტი, პომელო და ვარსკვლავის ხილი.
9. დაბრაფენიბმა შეიძლება ნაყოფზე საზიანოდ იმოქმედოს. რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალებმა მკურნალობის განმავლობაში და ბოლო დოზის შემდეგ გარკვეული დროით კონტრაცეფციის ეფექტიანი მეთოდი უნდა გამოიყენონ (ცალკე გამოყენებისას სულ მცირე 2 კვირა, ტრამეტინიბთან კომბინაციაში გამოყენებისას სულ მცირე 4 თვე).

გვერდითი მოვლენები

ყველაზე ხშირიდან ყველაზე იშვიათისკენ გვერდითი მოვლენები შემდეგნაირადაა აღწერილი:

• კანის უჯრედების კიბოები (ბრტყელუჯრედოვანი კიბოები და კერატოაკანთომა), ჩვეულებრივ, მკურნალობის დაწყებიდან 6-8 კვირაში გვხვდება.
• კანის რეაქციები, ჰიპერკერატოზი, ხელ-ფეხის სინდრომი, გამონაყარი.
• ცხელება.
• ჰიპერგლიკემია.
• სახსრების ტკივილი (ართრალგია) და კუნთების ტკივილი (მიალგია).
• ოფთალმოლოგიური გვერდითი მოვლენები (უვეიტი, ირიტი, ფოტოფობია).
• ყაბზობა.
• დაღლილობა.