Was ist Dabrafenib (Tafinlar)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattungsstatus

• FDA-zugelassen: Ja (Erstzulassung: 29. Mai 2013)
• Handelsname: Tafinlar
• Wirkstoffname: Dabrafenib
• Art der Anwendung: Oral
• Wirkstoffklasse: Signaltransduktionshemmer, BRAF-Hemmer
• Kategorie: Zielgerichteter Wirkstoff
• Hersteller: Novartis
• Vertrieb in der Türkei: Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. Ve Tic. A.Ş.
• Zugelassene Krebserkrankungen: BRAF-V600E-mutierte Melanome, nichtkleinzelliger Lungenkrebs, anaplastischer Schilddrüsenkrebs, niedriggradige Gliome sowie fortgeschrittene solide Tumoren mit dieser Mutation im Rahmen einer tumoragnostischen Indikation.

Was ist Dabrafenib (Tafinlar) und wie wirkt es?

Dabrafenib ist ein oral eingenommener Kinasehemmer. Er unterdrückt in Krebszellen mit BRAF-V600-Mutation den MAPK-Signalweg und hemmt dadurch die Zellvermehrung.

Was ist ein BRAF-Hemmer?

BRAF-Hemmer richten sich gegen das BRAF-Protein, das Wachstumssignale in Krebszellen überträgt. Durch Hemmung des mutierten Proteins stoppen sie die Zellteilung und führen zum Tod der Krebszellen.

Wirkmechanismus

• Dabrafenib hemmt die Aktivität der mutierten BRAF-Serin/Threonin-Kinase, insbesondere bei der BRAF-V600E-Mutation.
• Durch Hemmung der mitogenaktivierten Proteinkinase-Signale (MAPK) stoppt es das Zellwachstum.
• Es hemmt auch BRAF-Wildtyp und CRAF-Kinasen, wobei die Hemmung des BRAF-Wildtyps begrenzt ist.

Über diese Mechanismen hemmt Dabrafenib das Wachstum von Krebszellen und verlangsamt die Krankheitsprogression.

Zulassungsgeschichte bei der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

• 29. Mai 2013: Die FDA ließ Tafinlar (Dabrafenib) zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms zu.
• 9. Januar 2014: GSK erhielt die beschleunigte FDA-Zulassung für Mekinist (Trametinib) in Kombination mit Tafinlar (Dabrafenib).
• 22. Juni 2017: Die zielgerichtete Novartis-Kombination Tafinlar + Mekinist erhielt die FDA-Zulassung für metastasierten nichtkleinzelligen Lungenkrebs mit BRAF-V600E-Mutation.
• 30. April 2018: Novartis erhielt die FDA-Zulassung für Tafinlar + Mekinist zur adjuvanten Behandlung des Melanoms mit BRAF-V600-Mutation.
• 4. Mai 2018: Die FDA ließ Tafinlar + Mekinist zur Behandlung von BRAF-positivem anaplastischem Schilddrüsenkrebs zu.
• 23. Juni 2022: Novartis erhielt mit Tafinlar + Mekinist die erste FDA-Zulassung für tumoragnostische solide Tumoren mit BRAF-V600E-Mutation.
• 19. März 2023: Novartis erhielt die FDA-Zulassung für Tafinlar + Mekinist bei pädiatrischen Patienten mit niedriggradigem Gliom und BRAF-V600E-Mutation.

Zulassung in der Türkei

Die in der Türkei zugelassenen Anwendungen beziehungsweise therapeutischen Indikationen von Tafinlar werden wie folgt angegeben:

Therapeutische Indikationen:

• TAFİNLAR ist bei lokal rezidiviertem oder metastasiertem malignem Melanom mit BRAF-V600-Mutation als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Trametinib bis zur Progression indiziert. Voraussetzungen sind keine vorherige Behandlung mit RAF-Signalweghemmern, ECOG-Performance-Status 0-1 und ein Rückfall nach lokalen Behandlungen, die nicht erneut eingesetzt werden.
• Nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen mit Melanom im Stadium III und BRAF-V600-E-Mutation wird TAFİNLAR zusammen mit Trametinib für höchstens 12 Monate adjuvant eingesetzt. Bei Progression innerhalb dieses Zeitraums wird die Behandlung beendet. Tafinlar darf nicht allein angewendet werden.
• In Kombination mit Trametinib bis zur Progression bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Lungenadenokarzinom mit in einem akkreditierten Labor nachgewiesener BRAF-V600-E-Mutation, ohne oder mit unbekannter EGFR- beziehungsweise ALK-Mutation. Erforderlich sind ECOG-Performance-Status 0-1, ausreichende Knochenmarkreserve mit Neutrophilenzahl über 1500 und Thrombozytenzahl über 100000, ausreichende Leber- und Nierenfunktion mit ALT, AST, Bilirubin und Serumkreatinin höchstens beim 1,5-Fachen des Normalwerts sowie eine normale linksventrikuläre Ejektionsfraktion. Tafinlar darf nicht als Monotherapie angewendet werden.

Wird Tafinlar erstattet?

Die türkische Sozialversicherungsanstalt SGK erstattet Tafinlar in folgenden Behandlungssituationen:

• Bei lokal rezidiviertem oder metastasiertem malignem Melanom mit BRAF-V600-Mutation werden die Kosten übernommen, wenn zuvor keine RAF-Signalweghemmer eingesetzt wurden, der ECOG-Performance-Status 0-1 beträgt und nach lokalen Behandlungen ein Rückfall auftrat, ohne dass diese erneut eingesetzt werden.
• Bei Erwachsenen mit vollständig reseziertem Melanom im Stadium III und BRAF-V600-E-Mutation übernimmt die SGK die adjuvante Behandlung für höchstens 12 Monate.

Wie ist Tafinlar in der türkischen Liste für Off-Label-Anwendungen ohne zusätzliche TİTCK-Genehmigung eingeordnet?

1. KOLOREKTALER KREBS IM STADIUM IV:
   Bei BRAF-V600E-Positivität ist Dabrafenib mit Trametinib sowie Cetuximab oder Panitumumab ab der 2. Therapielinie vorgesehen.
2. GBM:
   Bei BRAF-V600E-Mutation und Progression nach Chemoradiotherapie und Temozolomid ist der Einsatz vorgesehen.
3. GALLENGANGSKREBS IM STADIUM IV:
   Bei BRAF-V600E-Mutation ist der Einsatz ab der 2. Therapielinie vorgesehen.

Preis: Tafınlar 50 mg, 120 Kapseln 78.335,28 TL, Tafınlar 75 mg, 120 Kapseln 117.447,95 TL . 

Resistenzmechanismen

• Verstärkte MAPK-Signalübertragung: Eine übermäßige Aktivität des MAPK-Signalwegs in Krebszellen kann zur Dabrafenib-Resistenz führen.
• Genmutationen: Mutationen im MEK1-kodierenden MAP2K1-Gen und im MEK2-kodierenden MAP2K2-Gen können MAPK-Signale unabhängig von BRAF aktivieren und dadurch die Arzneimittelwirkung abschwächen.
• BRAF-Amplifikation: Zusätzliche Kopien des BRAF-Gens in Krebszellen können die Wirksamkeit verringern.
• NRAS-Mutationen: Veränderungen des NRAS-Gens können zur Entwicklung einer Dabrafenib-Resistenz beitragen.
• Aktivierung alternativer Signalwege: Andere Signalwege über den Fibroblastenwachstumsfaktorrezeptor (FGFR), den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) oder PI3K/Akt können es Krebszellen ermöglichen, Dabrafenib zu umgehen.
• Erneute Aktivierung von Ras/Raf: Die erneute Aktivierung von Ras- und Raf-Signalwegen in Krebszellen kann die Wirkung vermindern und eine Resistenz hervorrufen.

Resorption

Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 95%. Die Aufnahme erfolgt rasch; maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 2 Stunden erreicht. Fettreiche Nahrung verringert sowohl die maximale Konzentration (Cmax) als auch die Fläche unter der Kurve (AUC).

Verteilung

Dabrafenib ist zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Dabrafenib wird vor allem in der Leber durch die mikrosomalen Enzyme CYP2C8 und CYP3A4 zu Hydroxy-Dabrafenib metabolisiert. Dieses wird anschließend durch CYP3A4 in Carboxy-Dabrafenib umgewandelt. Der Hydroxy-Metabolit und weitere Metaboliten können klinisch aktiv sein. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Leber: etwa 70% werden mit dem Stuhl und 25% über die Nieren im Urin ausgeschieden. Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt etwa 8 Stunden.

Dosierungsbereich

1. Für Erwachsene werden als Einzelwirkstoff oder in Kombination 150 mg oral zweimal täglich (bid) empfohlen. Die Einnahme soll mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit erfolgen.
2. Die Dosis für pädiatrische Patienten richtet sich nach dem Körpergewicht und ist in der Produktinformation angegeben.

Arzneimittelwechselwirkungen

1. Arzneimittel wie Ketoconazol, Itraconazol und Erythromycin können den Dabrafenib-Metabolismus verringern und dadurch Arzneimittelspiegel sowie mögliche Toxizität erhöhen.
2. Arzneimittel wie Rifampicin und Phenytoin können den Metabolismus verstärken und dadurch die Wirksamkeit verringern.
3. Dabrafenib kann die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärken; PT und INR sollen regelmäßig kontrolliert werden.

Besonders zu beachtende Situationen

1. Wegen des Hautkrebsrisikos sollen zu Beginn und während der Therapie alle 2 Monate Hautuntersuchungen erfolgen. Sie sollen bis zu 6 Monate nach Behandlungsende fortgesetzt werden.
2. Dabrafenib kann fieberhafte Arzneimittelreaktionen auslösen. Die Körpertemperatur soll überwacht werden. Bei Fieber über 38,5°C muss das Arzneimittel abgesetzt und das Infektionsrisiko beurteilt werden.
3. Bei Diabetes oder Hyperglykämie sollen die Serumglukosewerte regelmäßig kontrolliert werden.
4. Wegen möglicher Augenreaktionen sollen die Patienten auf Uveitis, Iritis und ähnliche Veränderungen untersucht werden.
5. Vor Behandlungsbeginn muss eine BRAF-V600E-Mutation mit einem FDA-zugelassenen diagnostischen Test bestätigt werden.
6. Bei leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei mittelschwerer oder schwerer Insuffizienz ist Vorsicht geboten.
7. Bei leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung nötig. Bei schwerer Einschränkung ist jedoch Vorsicht geboten.
8. Während der Behandlung sollen Zitrusfrüchte und entsprechende Produkte wie Bitterorange, Grapefruit, Pomelo und Sternfrucht gemieden werden.
9. Dabrafenib kann den Fötus schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für einen bestimmten Zeitraum nach der letzten Dosis wirksam verhüten: mindestens 2 Wochen bei Monotherapie beziehungsweise mindestens 4 Monate bei Kombination mit Trametinib.

Nebenwirkungen

In absteigender Häufigkeit wurden folgende Nebenwirkungen berichtet:

• Hautkrebs wie Plattenepithelkarzinome und Keratoakanthome tritt meist 6-8 Wochen nach Behandlungsbeginn auf.
• Hautreaktionen, Hyperkeratose, Hand-Fuß-Syndrom und Hautausschlag.
• Fieber.
• Hyperglykämie.
• Gelenkschmerzen (Arthralgien) und Muskelschmerzen (Myalgien).
• Augenbezogene Nebenwirkungen wie Uveitis, Iritis und Lichtempfindlichkeit.
• Verstopfung.
• Müdigkeit.