Dabrafenib-Trametinib erhält die FDA-Zulassung für Hirntumoren im Kindesalter

Die Kombination aus Dabrafenib (Tafinlar) und Trametinib (Mekinist) erhielt am 16. März 2023 die Zulassung der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) für Kinder ab 1 Jahr mit niedriggradigem Gliom und einer BRAF-V600E-Mutation, die eine systemische Behandlung benötigen.

Die FDA genehmigte außerdem neue orale Darreichungsformen beider Arzneimittel für kleine Kinder und andere Patienten, die keine Tabletten schlucken können.

Dabrafenib/Trametinib wurde damit zur ersten von der FDA zugelassenen systemischen Erstlinientherapie für niedriggradige BRAF-mutierte Gliome im Kindesalter.

Diese Kombination war im Juni 2022 bereits zur Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, also Tumoren aus Organen oder Geweben, mit einer BRAF-V600E-Mutation zugelassen worden, deren Erkrankung trotz früherer Therapien fortgeschritten war (siehe entsprechende Zulassung). BRAF war damit der 4. tumorübergreifende Biomarker, der unabhängig vom Ursprungsorgan des Krebses zu einer FDA-Zulassung führte. Zuvor waren bereits MSI, TMB und NTRK als molekulare Zielstrukturen auf diese Weise Gegenstand von Zulassungen gewesen.

Die Zulassung dieser Kombination für kindliche Gliome beruht auf einer offenen Studie, in der 73 Kinder randomisiert Dabrafenib/Trametinib und 37 Kinder Carboplatin plus Vincristin erhielten.

Dabrafenib wurde zweimal täglich und Trametinib einmal täglich oral verabreicht. Die Kinder im Chemotherapiearm erhielten eine 10-wöchige Induktionsphase, gefolgt von acht jeweils 6-wöchigen Erhaltungsbehandlungen.

Ergebnisse

• Nach mindestens 32 Wochen Behandlung betrug die Gesamtansprechrate im Dabrafenib/Trametinib-Arm gegenüber dem Chemotherapiearm 46,6% gegenüber 10,8%.
• Das krankheitsfreie Überleben dauerte im Dabrafenib/Trametinib-Arm fast 3-mal so lange: 20,1 gegenüber 7,4 Monaten (Hazard Ratio: 0,31).

Bei der Zwischenanalyse gab es jedoch keinen statistisch signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben zwischen beiden Armen. Im Chemotherapiearm trat ein Todesfall auf, im Arm mit zielgerichteter Therapie keiner.

Niedriggradige Gliome sind die häufigsten Hirntumoren im Kindesalter. BRAF-V600-Mutationen liegen bei 15% bis 20% vor. Diese Mutationen sind mit einem ungünstigeren Ansprechen auf Chemotherapie und einem schlechteren Überleben verbunden.

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Dabrafenib/Trametinib in der Studie waren Fieber (66%), Hautausschlag (54%), Kopfschmerzen (40%), Erbrechen (38%), Schmerzen des Bewegungsapparats (36%), Müdigkeit (31%), trockene Haut (31%), Durchfall (30%), Übelkeit (26%), Nasenbluten und andere Blutungsereignisse (25%), Bauchschmerzen (24%) sowie akneiforme Dermatitis (23%).

Zu den häufigeren Laborwertveränderungen vom Grad 3 oder 4 gehörten eine Abnahme der Neutrophilenzahl (20%) und ein Anstieg der Alaninaminotransferase (3,1%) sowie der Aspartataminotransferase (3,1%).

Die FDA teilte mit, dass diese Kombination bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität verabreicht wurde.

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Gliome sind Tumoren, die aus Gliazellen hervorgehen, den Stützzellen des zentralen Nervensystems. Gliazellen versorgen, unterstützen und schützen Neuronen. Gliome im Kindesalter treten gewöhnlich in Strukturen des zentralen Nervensystems wie Gehirn und Rückenmark auf.

Kindliche Gliome lassen sich nach ihrem Grad und ihrer Ausbreitungsgeschwindigkeit einteilen:

1. Niedriggradige Gliome (Grad I und II): Diese Gliome wachsen im Allgemeinen langsam und haben eine günstigere Prognose. Dazu gehören beispielsweise pilozytische Astrozytome, diffuse Astrozytome und Oligodendrogliome.

2. Hochgradige Gliome (Grad III und IV): Diese Gliome wachsen schnell und sind aggressiver. Dazu gehören beispielsweise anaplastische Astrozytome, anaplastische Oligodendrogliome und das Glioblastoma multiforme (GBM).

Gliome machen etwa 50% der Hirntumoren im Kindesalter aus. Jährlich wird bei ungefähr 3-5 von 100.000 Kindern ein kindlicher Hirntumor diagnostiziert. Etwa die Hälfte davon sind Gliome. Kindliche Gliome sind somit bei Kindern relativ seltene Tumoren.

Die Häufigkeit kindlicher Gliome kann je nach Alter, Geschlecht und geografischer Region variieren. Im Allgemeinen sind sie bei Jungen häufiger als bei Mädchen und treten besonders oft im Alter von 3-7 Jahren auf. Kindliche Gliome können jedoch in jeder Lebensphase entstehen.

Die Risikofaktoren kindlicher Gliome sind noch nicht vollständig geklärt. Genetische Syndrome wie Neurofibromatose Typ 1 und Li-Fraumeni-Syndrom, die Familiengeschichte sowie bestimmte Umweltfaktoren können jedoch bei ihrer Entstehung eine Rolle spielen.

Die Symptome kindlicher Gliome hängen von der Größe, dem Typ und der Lage des Tumors ab. Häufige Symptome können sein:

• Kopfschmerzen
• Übelkeit und Erbrechen
• Krampfanfälle
• Seh-, Hör- oder Sprachprobleme
• Gleichgewichts- und Koordinationsprobleme
• Geistige oder Verhaltensänderungen