Combinația dabrafenib–trametinib a primit aprobarea FDA pentru tumorile cerebrale pediatrice

Combinația dabrafenib (Tafinlar) și trametinib (Mekinist) a primit aprobarea FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA) la 16 martie 2023 pentru copiii de 1 an și peste, cu glioame de grad scăzut și mutație BRAF V600E, care necesită tratament sistemic.

FDA a aprobat și noi formulări orale ale ambelor medicamente pentru copiii mici și alți pacienți care nu pot înghiți comprimate.

Dabrafenib/trametinib a devenit primul tratament sistemic aprobat de FDA în prima linie pentru glioamele pediatrice de grad scăzut cu mutație BRAF.

În iunie 2022, combinația fusese aprobată pentru adulți și copii cu tumori solide (din organe/țesuturi), cu mutație BRAF V600E, progresate sau metastatice în ciuda tratamentelor anterioare (vezi aprobarea respectivă). BRAF devenise astfel al 4-lea biomarker tumoral pancancer aprobat de FDA indiferent de organul de origine. Anterior, MSI, TMB și NTRK fuseseră aprobate ca ținte moleculare în același mod.

Aprobarea pentru glioamele pediatrice se bazează pe un studiu deschis, în care 73 de copii au fost repartizați aleatoriu la dabrafenib/trametinib, iar 37 la carboplatină plus vincristină.

Dabrafenib a fost administrat oral de două ori pe zi, iar trametinib o dată pe zi. Copiii din brațul chimioterapiei au urmat 10 săptămâni de inducție, apoi opt perioade de întreținere de 6 săptămâni.

Rezultate

• După cel puțin 32 de săptămâni, rata răspunsului global cu dabrafenib/trametinib față de chimioterapie a fost 46,6% față de 10,8%.
• Supraviețuirea fără boală a fost aproape de 3 ori mai lungă cu dabrafenib/trametinib: 20,1 luni față de 7,4 luni (raportul riscurilor, 0,31).

La analiza intermediară nu s-a observat însă o diferență semnificativă statistic a supraviețuirii globale. A existat un deces cu chimioterapie și niciunul cu terapia țintită.

Glioamele de grad scăzut sunt cele mai frecvente tumori cerebrale pediatrice. Mutațiile BRAF V600 sunt prezente la 15% până la 20% și se asociază cu răspunsuri mai puțin favorabile la chimioterapie și supraviețuire mai slabă.

Cele mai frecvente reacții cu dabrafenib/trametinib au fost febră (66%), erupții (54%), cefalee (40%), vărsături (38%), dureri musculoscheletale (36%), oboseală (31%), piele uscată (31%), diaree (30%), greață (26%), epistaxis și alte sângerări (25%), dureri abdominale (24%) și dermatită acneiformă (23%).

Anomaliile de laborator mai frecvente de grad 3 sau 4 au fost scăderea neutrofilelor (20%), creșterea alanin aminotransferazei (3,1%) și aspartat aminotransferazei (3,1%).

FDA a precizat că tratamentul continuă până la progresie sau toxicitate inacceptabilă.

*

Glioamele sunt tumori provenite din celulele gliale, celule de susținere ale sistemului nervos central. Acestea hrănesc, susțin și protejează neuronii. Glioamele pediatrice apar de obicei în creier și măduva spinării.

Pot fi clasificate după grad și viteza de extindere:

1. Glioame de grad scăzut (gradele I și II): Cresc de obicei lent și au prognostic mai bun. Includ astrocitoamele pilocitice, astrocitoamele difuze și oligodendroglioamele.

2. Glioame de grad înalt (gradele III și IV): Cresc rapid și sunt mai agresive. Includ astrocitoamele anaplazice, oligodendroglioamele anaplazice și glioblastomul multiform (GBM).

Glioamele reprezintă aproximativ 50% dintre tumorile cerebrale ale copiilor. Anual sunt diagnosticate tumori cerebrale la circa 3-5 din 100000 de copii, iar aproximativ jumătate sunt glioame. Acestea sunt deci relativ rare.

Frecvența variază după vârstă, sex și regiune. Sunt în general mai frecvente la băieți și la vârste de 3-7 ani, dar pot apărea în orice perioadă a vieții.

Factorii de risc nu sunt pe deplin înțeleși. Sindroamele genetice (neurofibromatoza de tip 1, Li-Fraumeni), istoricul familial și unii factori de mediu pot contribui.

Simptomele variază după dimensiunea, tipul și localizarea tumorii și pot include:

• Durere de cap
• Greață și vărsături
• Crize convulsive
• Probleme de vedere, auz sau vorbire
• Dezechilibru și probleme de coordonare
• Modificări mintale sau comportamentale