BRAF V600E mutasyonuna sahip düşük dereceli gliomları olan ve sistemik tedaviye ihtiyaç duyan 1 yaş ve üzeri çocuklarda dabrafenib (Tafinlar) ile trametinib (Mekinist) kombinasyonu 16 Mart 2023'te FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) onayı aldı.

FDA, hapları yutamayan küçük çocuklar ve diğer hastalar için her iki ilacın da yeni oral formülasyonlarını onayladı.

Dabrafenib/trametinib, düşük dereceli, BRAF mutasyonlu çocukluk çağı gliomlarının birinci basamağında FDA onayı alan ilk sistemik tedavi oldu.

Bu kombinasyon tedavisi, Haziran 2022'de, önceki tedavilere rağmen ilerlemiş veya metastatik BRAF V600E mutasyonlu yetişkin ve çocuk solid (organ/doku kaynaklı) tümörleri olan hastaların tedavisi için onaylanmıştı (bakınız ilgili onay). Böylelikle BRAF, kanserin kaynaklandığı organdan bağımsız olarak FDA onayına konu olan 4. pan-kanser tümör biyobelirteci olmuştu. Daha önce MSI, TMB ve NTRK moleküler hedeflerine bu şekilde onay verilmişti.

Çocukluk çağı gliomları için bu kombinasyonun onayı, 73 çocuk hastanın dabrafenib/trametinib alacak şekilde ve 37 çocuğun ise karboplatin artı vinkristin alacak şekilde rastgele atandığı açık etiketli bir çalışmaya dayanmaktadır.

Dabrafenib günde iki kez oral olarak, trametinib ise günde bir kez oral olarak verildi. Kemoterapi kolu çocuklarında 10 haftalık bir indüksiyon dönemi izledi ve ardından sekiz 6 haftalık idame tedavisi uygulandı.

Sonuçlar

  • En az 32 haftalık tedavi sonrasında, dabrafenib/trametinib kolu ile kemoterapi kolu arasında genel yanıt oranı %46.6'ya karşı %10.8 idi.
  • Hastalıksız sağkalım, dabrafenib/trametinib kolunda neredeyse 3 kat daha uzun sürdü: 20,1 ay karşılık 7,4 ay (hazard oranı, 0,31).

Ancak, ara analizde, her iki kol arasında genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmedi. Kemoterapi kolunda bir yaşam kaybı gerçekleşti, hedefe yönelik tedavi kolunda ise hiç yaşam kaybı meydana gelmedi.

Düşük dereceli gliomlar, en yaygın çocukluk çağı beyin tümörüdür. BRAF V600 mutasyonları, %15 ila %20 arasında mevcuttur. Bu mutasyonlar, daha az olumlu kemoterapi yanıtları ve daha kötü sağkalımla ilişkilidir.

Çalışmada dabrafenib/trametinib ile en sık görülen yan etkiler ateş (%66), döküntü (%54), baş ağrısı (%40), kusma (%38), kas-iskelet ağrısı (%36), yorgunluk (%31), cilt kuruluğu (%31), ishal (%30), bulantı (%26), burun kanaması ve diğer kanama olayları (%25), karın ağrısı (%24) ve akneiform dermatit (%23).

Daha yaygın derece 3 veya 4 laboratuvar anormallikleri, nötrofil sayısında azalma (%20) ve alanin aminotransferazda (%3,1) ve aspartat aminotransferaz düzeylerinde (%3,1) artıştı.

FDA, bu kombinasyon tedavisinin hastalık ilerlemesine veya kabul edilemez toksisiteye kadar uygulandığını söyledi.

*

Gliomlar, merkezi sinir sistemi içindeki destek hücreleri olan glial hücrelerden köken alan tümörlerdir. Glial hücreler, nöronları besler, destekler ve korur. Çocukluk çağı gliomları, genellikle beyin ve omurilik gibi merkezi sinir sistemi yapılarında görülür.

Çocukluk çağı gliomları, derece ve yayılım hızına göre sınıflandırılabilir:

  1. Düşük dereceli gliomlar (derece I ve II): Bu tür gliomlar, genellikle yavaş büyüyen ve daha iyi prognoza sahip olan tümörlerdir. Düşük dereceli gliomlar arasında pilositik astrositomlar, diffüz astrositomlar ve oligodendrogliomlar gibi türler bulunmaktadır.

  2. Yüksek dereceli gliomlar (derece III ve IV): Bu tür gliomlar, hızlı büyüyen ve daha agresif olan tümörlerdir. Yüksek dereceli gliomlar arasında anaplastik astrositomlar, anaplastik oligodendrogliomlar ve glioblastoma multiforme (GBM) gibi türler bulunmaktadır.

Çocukluk çağı gliomları, çocuklarda görülen beyin tümörlerinin yaklaşık %50'sini oluşturur. Yılda yaklaşık 100.000 çocuktan 3-5 tanesinde çocukluk çağı beyin tümörü teşhisi konur. Bunların yaklaşık yarısı gliomlardır. Bu nedenle, çocukluk çağı gliomları, çocuklarda nispeten nadir görülen tümörlerdir.

Çocukluk çağı gliomlarının sıklığı yaşa, cinsiyete ve coğrafi bölgeye bağlı olarak değişebilir. Genel olarak, erkek çocuklarda kız çocuklarına göre daha yaygındır ve genellikle 3-7 yaş arasındaki çocuklarda daha sık görülür. Ancak, çocukluk çağı gliomları yaşamın herhangi bir döneminde ortaya çıkabilir.

Çocukluk çağı gliomlarının risk faktörleri henüz tam olarak anlaşılamamıştır, ancak genetik sendromlar (ör. nörofibromatoz tip 1, Li-Fraumeni sendromu), aile öyküsü ve bazı çevresel faktörler çocukluk çağı gliomlarının oluşumunda rol oynayabilir.

Çocukluk çağı gliomlarının belirtileri, tümörün büyüklüğüne, tipine ve yerleşimine bağlı olarak değişir. Ortak belirtiler şunları içerebilir:

  • Baş ağrısı
  • Bulantı ve kusma
  • Nöbetler
  • Görme, işitme veya konuşma problemleri
  • Dengesizlik ve koordinasyon problemleri
  • Zihinsel veya davranışsal değişiklikler