Комбинация дабрафениба и траметиниба получила одобрение FDA при детских опухолях мозга

16 марта 2023 года FDA, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США, одобрило сочетание дабрафениба (Tafinlar) и траметиниба (Mekinist) для детей 1 года и старше с глиомой низкой степени злокачественности с мутацией BRAF V600E, нуждающихся в системной терапии.

FDA одобрило также новые пероральные формы обоих препаратов для маленьких детей и других пациентов, не способных глотать таблетки.

Дабрафениб/траметиниб стал первой системной терапией, одобренной FDA в первой линии при детских глиомах низкой степени злокачественности с мутацией BRAF.

В июне 2022 года эту комбинацию уже одобрили для взрослых и детей с солидными опухолями, возникающими в органах или тканях, с мутацией BRAF V600E, прогрессировавшими после предшествующего лечения или метастатическими (см. соответствующее одобрение). Так BRAF стал 4. панонкологическим опухолевым биомаркером, получившим одобрение FDA независимо от органа возникновения рака. Ранее таким образом были одобрены молекулярные мишени MSI, TMB и NTRK.

Одобрение комбинации при детских глиомах основано на открытом исследовании: 73 ребёнка рандомизировали на дабрафениб/траметиниб, а 37 — на карбоплатин с винкристином.

Дабрафениб давали внутрь дважды в день, траметиниб — внутрь один раз в день. У детей в группе химиотерапии за 10-недельной индукцией следовали восемь 6-недельных циклов поддерживающей терапии.

Результаты

• После как минимум 32 недель лечения общая частота ответа в группе дабрафениба/траметиниба по сравнению с химиотерапией составила 46,6% против 10,8%.
• Выживаемость без признаков заболевания в группе дабрафениба/траметиниба была почти в 3 раза дольше: 20,1 месяца против 7,4 месяца (отношение рисков 0,31).

Однако при промежуточном анализе статистически значимой разницы общей выживаемости не обнаружили. В группе химиотерапии произошла одна смерть, в группе таргетной терапии смертей не было.

Глиомы низкой степени злокачественности — самые распространённые детские опухоли мозга. Мутации BRAF V600 встречаются у 15% до 20% и связаны с менее благоприятным ответом на химиотерапию и худшей выживаемостью.

Наиболее частые побочные эффекты дабрафениба/траметиниба в исследовании: лихорадка (66%), сыпь (54%), головная боль (40%), рвота (38%), скелетно-мышечная боль (36%), утомляемость (31%), сухость кожи (31%), диарея (30%), тошнота (26%), носовые и другие кровотечения (25%), боль в животе (24%) и акнеформный дерматит (23%).

Наиболее частыми лабораторными отклонениями степени 3 или 4 были снижение числа нейтрофилов (20%) и повышение аланинаминотрансферазы (3,1%) и аспартатаминотрансферазы (3,1%).

FDA сообщило, что комбинацию применяют до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

*

Глиомы— опухоли из глиальных клеток, выполняющих поддерживающую роль в центральной нервной системе. Эти клетки питают, поддерживают и защищают нейроны. Детские глиомы обычно возникают в структурах центральной нервной системы, например головном и спинном мозге.

Детские глиомы можно классифицировать по степени злокачественности и скорости распространения:

1. Глиомы низкой степени злокачественности (степени I и II): Обычно медленно растут и имеют более благоприятный прогноз. Примеры — пилоцитарные и диффузные астроцитомы и олигодендроглиомы.

2. Глиомы высокой степени злокачественности (степени III и IV): Быстро растущие и более агрессивные опухоли: анапластические астроцитомы, анапластические олигодендроглиомы и мультиформная глиобластома (GBM).

Глиомы составляют примерно 50% детских опухолей мозга. Ежегодно опухоль мозга диагностируют примерно у 3-5 из 100000 детей; около половины таких опухолей — глиомы. Поэтому детские глиомы сравнительно редки.

Частота детских глиом может зависеть от возраста, пола и региона. В целом они чаще встречаются у мальчиков, чем у девочек, особенно в возрасте 3-7 лет, но могут возникать в любой период жизни.

Факторы риска изучены не полностью. Определённую роль могут играть генетические синдромы, например нейрофиброматоз типа 1 и синдром Li-Fraumeni, семейный анамнез и некоторые воздействия окружающей среды.

Симптомы зависят от размеров, типа и расположения опухоли. Возможны:

• Головная боль
• Тошнота и рвота
• Судороги
• Нарушения зрения, слуха или речи
• Нарушения равновесия и координации
• Психические или поведенческие изменения