Дабрафениб (Tafinlar): что это за препарат? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрен FDA: Да (дата первого одобрения: 29 мая 2013 года)
• Торговое название: Tafinlar
• Действующее вещество: Дабрафениб
• Способ применения: Перорально
• Класс: Ингибитор передачи сигнала, ингибитор BRAF
• Категория: Препарат таргетной терапии
• Производитель: Novartis
• Дистрибьютор в Турции: Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. Ve Tic. A.Ş.
• Виды рака, при которых одобрен препарат: С мутацией BRAF V600E: меланома, немелкоклеточный рак лёгкого, анапластический рак щитовидной железы, глиома низкой степени злокачественности, а также распространённые солидные опухоли с этой мутацией независимо от их локализации.

Что такое дабрафениб (Tafinlar) и каков механизм его действия?

Дабрафениб — принимаемый внутрь ингибитор киназы, который подавляет сигнальный путь MAPK в раковых клетках с мутацией BRAF V600 и препятствует их размножению.

Что такое ингибитор BRAF?

Ингибиторы BRAF — препараты, направленные на белок BRAF, который передаёт сигналы роста в раковых клетках. Подавляя мутантный белок BRAF, они останавливают деление клеток и вызывают гибель раковых клеток.

Каков механизм действия?

• Дабрафениб действует на мутантную серин-треониновую киназу BRAF, особенно при мутации BRAF V600E, и подавляет активность этого фермента.
• Он останавливает рост клеток, блокируя передачу сигналов митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK).
• Он также способен подавлять киназы BRAF дикого типа и CRAF, однако ингибирующая активность в отношении BRAF дикого типа ограничена.

Благодаря этим механизмам дабрафениб подавляет рост раковых клеток и замедляет прогрессирование заболевания.

История одобрений FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 29 мая 2013 года: FDA одобрило Tafinlar (дабрафениб) для лечения распространённой меланомы.
• 9 января 2014 года: GSK получила ускоренное одобрение FDA на применение комбинации Mekinist (траметиниб) и Tafinlar (дабрафениб).
• 22 июня 2017 года: Комбинация препаратов таргетной терапии Novartis Tafinlar + Mekinist получила одобрение FDA для лечения метастатического немелкоклеточного рака лёгкого с мутацией BRAF V600E.
• 30 апреля 2018 года: Novartis получила одобрение FDA на комбинацию Tafinlar + Mekinist для адъювантной терапии меланомы с мутацией BRAF V600.
• 4 мая 2018 года: FDA одобрило Tafinlar + Mekinist для лечения BRAF-положительного анапластического рака щитовидной железы.
• 23 июня 2022 года: Novartis получила первое одобрение FDA на комбинацию Tafinlar + Mekinist для лечения солидных опухолей с мутацией BRAF V600E независимо от их локализации.
• 19 марта 2023 года: Novartis получила одобрение FDA на комбинацию Tafinlar + Mekinist для лечения детей с глиомой низкой степени злокачественности с мутацией BRAF V600E.

Регистрация в Турции

В Турции Tafinlar зарегистрирован по следующим терапевтическим показаниям:

Терапевтические показания:

• TAFİNLAR показан в качестве монотерапии или в комбинации с траметинибом до прогрессирования заболевания пациентам со злокачественной меланомой с мутацией BRAF V600 при рецидиве или метастазировании, ранее не получавшим ингибиторы пути RAF, с функциональным статусом ECOG 0-1, при рецидиве после местного лечения, когда повторное местное лечение не применяется.
• TAFİNLAR в комбинации с траметинибом применяется не более 12 месяцев для адъювантной терапии взрослых с меланомой стадии III с мутацией BRAF V600 E после полной резекции. При прогрессировании в течение этого периода лечение прекращают. Tafinlar нельзя применять отдельно.
• Препарат показан в комбинации с траметинибом до прогрессирования заболевания пациентам с местно-распространённой или метастатической аденокарциномой лёгкого, если мутация BRAF V600 E выявлена в аккредитованной лаборатории, мутации EGFR или ALK отсутствуют либо их статус неизвестен, функциональный статус ECOG составляет 0-1, резерв костного мозга достаточен (число нейтрофилов 1500, число тромбоцитов более 100000), функция печени и почек достаточна (АЛТ, АСТ, билирубин и креатинин сыворотки не превышают норму более чем в 1,5 раза), а фракция выброса левого желудочка находится в пределах нормы. Tafinlar нельзя применять отдельно.

Возмещается ли стоимость Tafinlar?

Управление социального обеспечения Турции (SGK) возмещает стоимость Tafinlar при следующих вариантах лечения:

• Стоимость возмещается при лечении злокачественной меланомы с мутацией BRAF V600 при рецидиве или метастазировании у пациентов, ранее не получавших ингибиторы пути RAF, с функциональным статусом ECOG 0-1, при рецидиве после местного лечения, когда повторное местное лечение не применяется.
• SGK оплачивает применение препарата не более 12 месяцев для адъювантной терапии взрослых с меланомой стадии III с мутацией BRAF V600 E после полной резекции.

Каков статус Tafinlar в перечне препаратов для применения вне зарегистрированных показаний без дополнительного разрешения TİTCK?

1. КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК СТАДИИ IV:
   При наличии BRAF-V600E допустимо применение дабрафениба и траметиниба вместе с цетуксимабом или панитумумабом во 2-й и последующих линиях терапии.
2. GBM:
   Применение допустимо при наличии мутации BRAF-V600E и прогрессировании после химиолучевой терапии и темозоломида.
3. РАК ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ СТАДИИ IV:
   При наличии мутации BRAF-V600E применение допустимо во 2-й и последующих линиях терапии.

Цена: Tafınlar 50 mg, 120 капсул 78335,28 TL, Tafınlar 75 mg, 120 капсул 117447,95 TL . 

Механизмы резистентности

• Усиление передачи сигналов MAPK: Чрезмерная активность сигнального пути MAPK в раковых клетках может приводить к развитию устойчивости к дабрафенибу.
• Генные мутации: Мутации в гене MAP2K1, кодирующем киназу MEK1, и гене MAP2K2, кодирующем киназу MEK2, активируют внутриклеточный сигнальный путь MAPK независимо от белка BRAF и снижают действие препарата.
• Амплификация BRAF: Наличие дополнительных копий гена BRAF в раковых клетках (амплификация) может снижать эффективность препарата.
• Мутации NRAS: Изменения в гене NRAS могут способствовать развитию устойчивости раковых клеток к дабрафенибу.
• Активация альтернативных сигнальных путей: Включение других сигнальных путей, таких как рецептор фактора роста фибробластов (FGFR), рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и PI3K/Akt, может позволять раковым клеткам избегать действия дабрафениба.
• Повторная активация сигнального пути Ras/Raf: Повторная активация сигнальных путей Ras и Raf в раковых клетках может ослаблять действие препарата и приводить к развитию резистентности.

Всасывание

Биодоступность при приёме внутрь составляет примерно 95%. Всасывание происходит быстро: максимальная концентрация в плазме достигается в течение 2 часов. Пища с высоким содержанием жира снижает как максимальную концентрацию (Cmax), так и площадь под кривой (AUC).

Распределение

Дабрафениб связывается с белками плазмы более чем на 99%.

Метаболизм

Дабрафениб метаболизируется преимущественно в печени микросомальными ферментами CYP2C8 и CYP3A4 с образованием гидроксидабрафениба. Затем этот метаболит под действием фермента CYP3A4 превращается в карбоксидабрафениб. Гидроксиметаболит и другие метаболиты также могут обладать клинической активностью. Выведение дабрафениба происходит преимущественно через печень: примерно 70% выводится с калом, а 25% — почками с мочой. Средний терминальный период полувыведения дабрафениба составляет около 8 часов.

Режим дозирования

1. Рекомендуемая доза для взрослых при монотерапии или комбинированном лечении составляет 150 mg внутрь два раза в сутки (bid). Препарат следует принимать не менее чем за 1 час до еды или через 2 часа после еды.
2. Рекомендуемые дозы для детей, рассчитанные в зависимости от массы тела, указаны в инструкции к препарату.

Лекарственные взаимодействия

1. Такие препараты, как кетоконазол, итраконазол и эритромицин, могут замедлять метаболизм дабрафениба, повышая его концентрацию и потенциальную токсичность.
2. Такие препараты, как рифампин и фенитоин, могут ускорять метаболизм дабрафениба, снижая его эффективность.
3. Дабрафениб может усиливать антикоагулянтное действие варфарина; необходимо регулярно контролировать PT и INR.

Меры предосторожности

1. Из-за риска рака кожи необходимо проводить осмотр кожи до начала лечения и каждые 2 месяца во время терапии, продолжая эти осмотры до 6 месяцев после её завершения.
2. Поскольку дабрафениб может вызывать лекарственные реакции с повышением температуры, следует контролировать температуру тела. При лихорадке выше 38,5°C препарат следует отменить и оценить риск инфекции.
3. У пациентов с диабетом или гипергликемией необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в сыворотке.
4. Из-за риска глазных реакций пациентам необходимо проводить офтальмологическое обследование для выявления таких состояний, как увеит и ирит.
5. До начала лечения наличие мутации BRAF-V600E следует подтвердить с помощью диагностического теста, одобренного FDA.
6. При лёгкой печёночной недостаточности коррекция дозы не требуется. При умеренной или тяжёлой печёночной недостаточности следует соблюдать осторожность.
7. При лёгкой и умеренной почечной недостаточности коррекция дозы не требуется, однако при тяжёлой почечной недостаточности следует соблюдать осторожность.
8. Во время лечения следует избегать употребления цитрусовых, таких как севильский апельсин, грейпфрут, помело и карамбола, а также продуктов из них.
9. Дабрафениб может оказывать вредное воздействие на плод. Женщинам, способным к деторождению, необходимо использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение определённого срока после последней дозы: не менее 2 недель при монотерапии и не менее 4 месяцев при применении в комбинации с траметинибом.

Побочные эффекты

Сообщалось о следующих побочных эффектах, перечисленных от наиболее частых к наиболее редким:

• Злокачественные опухоли клеток кожи (плоскоклеточный рак и кератоакантома), обычно возникающие через 6-8 недель после начала терапии.
• Кожные реакции, гиперкератоз, ладонно-подошвенный синдром, сыпь.
• Лихорадка.
• Гипергликемия.
• Боли в суставах (артралгия) и мышцах (миалгия).
• Офтальмологические побочные эффекты (увеит, ирит, светобоязнь).
• Запор.
• Утомляемость.