Ce este dabrafenib (Tafinlar)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și rambursarea

• Aprobat de FDA: Da (prima aprobare: 29 mai 2013)
• Denumire comercială: Tafinlar
• Substanță activă: Dabrafenib
• Mod de administrare: Oral
• Clasă: Inhibitor al transducției semnalului, inhibitor BRAF
• Categorie: Agent țintit
• Producător: Novartis
• Distribuție în Turcia: Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. Ve Tic. A.Ş.
• Cancere pentru care este aprobat: Mutația BRAF V600E este prezentă în cancerele vizate: melanom, cancer pulmonar fără celule mici, cancer tiroidian anaplazic, gliom de grad scăzut și tumori solide avansate, indiferent de originea tumorală, care poartă aceeași mutație.

Ce este dabrafenib (Tafinlar)? Care este mecanismul de acțiune?

Dabrafenib este un inhibitor de kinază administrat oral care împiedică proliferarea prin inhibarea căii MAPK în celulele canceroase cu mutație BRAF V600.

Ce este un inhibitor BRAF?

Inhibitorii BRAF țintesc proteina BRAF, care transmite semnalele de creștere în celulele canceroase. Inhibând proteina mutantă, opresc diviziunea și determină moartea celulelor canceroase.

Care este mecanismul de acțiune?

• Dabrafenib țintește enzima serin-treonin-kinază BRAF mutantă, în special mutația BRAF V600E, și îi inhibă activitatea.
• Oprește creșterea celulară prin blocarea semnalizării protein-kinazei activate de mitogeni (MAPK).
• Poate inhiba kinazele BRAF de tip sălbatic și CRAF, dar activitatea împotriva BRAF de tip sălbatic este limitată.

Prin aceste mecanisme, împiedică creșterea celulelor canceroase și încetinește progresia bolii.

Istoricul aprobărilor FDA, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA

• 29 mai 2013: FDA a aprobat Tafinlar (dabrafenib) pentru melanomul avansat.
• 9 ianuarie 2014: GSK a primit aprobarea accelerată FDA pentru Mekinist (trametinib) în combinație cu Tafinlar (dabrafenib).
• 22 iunie 2017: Combinația țintită Tafinlar + Mekinist de la Novartis a primit aprobarea FDA pentru cancerul pulmonar fără celule mici metastatic cu mutație BRAF V600E.
• 30 aprilie 2018: Novartis a primit aprobarea FDA pentru Tafinlar + Mekinist în tratamentul adjuvant al melanomului cu mutație BRAF V600.
• 4 mai 2018: FDA a aprobat Tafinlar + Mekinist pentru cancerul tiroidian anaplazic BRAF pozitiv.
• 23 iunie 2022: Novartis a primit prima aprobare FDA pentru Tafinlar + Mekinist în tumorile solide cu mutație BRAF V600E, independent de originea tumorală.
• 19 martie 2023: Novartis a primit aprobarea FDA pentru Tafinlar + Mekinist la pacienții pediatrici cu gliom de grad scăzut și mutație BRAF V600E.

Autorizarea în Turcia

Indicațiile terapeutice pentru care Tafinlar este autorizat în Republica Turcia sunt:

Indicații terapeutice:

• TAFİNLAR este indicat singur sau cu trametinib până la progresie în melanomul malign cu mutație BRAF V600, recidivat ori metastatic, la pacienții fără inhibitor anterior al căii RAF, cu scor ECOG 0-1, cu recidivă după tratamente locale și la care acestea nu sunt repetate.
• TAFİNLAR cu trametinib se utilizează cel mult 12 luni în adjuvanță la adulții cu melanom de stadiul III și mutație BRAF V600 E, după rezecție completă. La progresie în acest interval, tratamentul se oprește. Tafinlar nu poate fi utilizat singur.
• Este indicat cu trametinib până la progresie în adenocarcinomul pulmonar local avansat sau metastatic cu mutație BRAF V600 E identificată într-un laborator acreditat, status EGFR sau ALK fără mutație ori necunoscut, scor ECOG 0-1, rezervă medulară adecvată (neutrofile peste 1500 și trombocite peste 100000), funcții hepatice și renale adecvate (ALT, AST, bilirubină și creatinină serică de cel mult 1,5 ori normalul) și fracție de ejecție ventriculară stângă normală. Tafinlar nu poate fi utilizat singur.

Este rambursat Tafinlar?

Situațiile în care Tafinlar este rambursat de Instituția de Securitate Socială din Turcia (SGK) sunt:

• Este rambursat în melanomul malign cu mutație BRAF V600, recidivat sau metastatic, la pacienții fără inhibitor anterior al căii RAF, cu scor ECOG 0-1, cu recidivă după tratamente locale ce nu sunt repetate.
• SGK acoperă cel mult 12 luni de tratament adjuvant la adulții cu melanom de stadiul III și mutație BRAF V600 E, după rezecție completă.

Care este situația Tafinlar în lista medicamentelor utilizabile în afara indicației fără aprobare suplimentară TİTCK?

1. CANCER COLORECTAL ÎN STADIUL IV:
   În cazul BRAF-V600E pozitiv, dabrafenib și trametinib cu cetuximab sau panitumumab pot fi utilizate în linia a 2-a și ulterior.
2. GBM:
   Utilizarea este adecvată la pacienții cu mutație BRAF-V600E și progresie după chimioradioterapie și temozolomidă.
3. CANCER AL CĂILOR BILIARE ÎN STADIUL IV:
   În prezența mutației BRAF-V600E, utilizarea este adecvată în linia a 2-a și ulterior.

Preț: Tafınlar 50 mg, 120 de capsule 78335,28 TL, Tafınlar 75 mg, 120 de capsule 117447,95 TL . 

Mecanisme de rezistență

• Creșterea semnalizării MAPK: Hiperactivitatea căii MAPK poate determina rezistență la dabrafenib.
• Mutații genice: Mutațiile MAP2K1, care codifică MEK1, și MAP2K2, care codifică MEK2, activează semnalizarea MAPK independent de BRAF și reduc efectul medicamentului.
• Amplificare BRAF: Copiile suplimentare ale genei BRAF pot reduce eficacitatea.
• Mutații NRAS: Modificările NRAS pot contribui la rezistența la dabrafenib.
• Activarea căilor alternative de semnalizare: Activarea receptorului factorului de creștere fibroblastic (FGFR), a receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) și a altor căi, precum PI3K/Akt, poate permite evitarea efectului dabrafenibului.
• Reactivarea căii Ras/Raf: Reactivarea căilor Ras și Raf poate reduce efectul medicamentului și produce rezistență.

Absorbție

Biodisponibilitatea orală este de aproximativ 95%. Absorbția este rapidă, cu atingerea concentrațiilor plasmatice maxime în 2 ore. Alimentele bogate în grăsimi reduc concentrația maximă (Cmax) și aria de sub curbă (AUC).

Distribuție

Dabrafenib se leagă de proteinele plasmatice în proporție de peste 99%.

Metabolizare

Dabrafenib este metabolizat în principal hepatic de enzimele microzomale CYP2C8 și CYP3A4, formând hidroxi-dabrafenib. Acesta este apoi transformat de CYP3A4 în carboxi-dabrafenib. Metabolitul hidroxilat și ceilalți metaboliți pot fi activi clinic. Eliminarea este predominant hepatică: aproximativ 70% prin fecale și 25% prin rinichi, în urină. Timpul mediu terminal de înjumătățire este de aproximativ 8 ore.

Intervale de dozare

1. Doza recomandată la adulți, singur sau în combinație, este de 150 mg oral de două ori pe zi (bid), cu cel puțin 1 oră înainte sau 2 ore după masă.
2. La pacienții pediatrici, doza recomandată este ajustată după greutate și precizată în prospect.

Interacțiuni medicamentoase

1. Ketoconazolul, itraconazolul și eritromicina pot reduce metabolizarea, crescând nivelul dabrafenibului și toxicitatea potențială.
2. Rifampicina și fenitoina pot crește metabolizarea dabrafenibului, reducând eficacitatea.
3. Dabrafenib poate crește efectul anticoagulant al warfarinei; PT și INR trebuie controlate periodic.

Situații care necesită atenție

1. Din cauza riscului de cancer cutanat, sunt necesare examinări inițiale și la fiecare 2 luni în timpul tratamentului, continuate până la 6 luni după terminare.
2. Deoarece dabrafenib poate provoca reacții medicamentoase febrile, temperatura trebuie monitorizată. La febră peste 38,5°C, medicamentul trebuie oprit și evaluat riscul infecțios.
3. Glicemia trebuie monitorizată periodic la pacienții cu diabet sau hiperglicemie.
4. Din cauza riscului ocular, sunt necesare examinări pentru uveită, irită și afecțiuni similare.
5. Prezența mutației BRAF-V600E trebuie confirmată înaintea tratamentului printr-un test diagnostic aprobat de FDA.
6. Nu este necesară ajustarea dozei în insuficiența hepatică ușoară. În cea moderată sau severă este necesară precauție.
7. Nu este necesară ajustarea dozei în insuficiența renală ușoară sau moderată, dar se recomandă precauție în cea severă.
8. În timpul tratamentului trebuie evitate citrice precum portocalele de Sevilla, grepfrutul, pomelo și carambola, precum și produsele lor.
9. Dabrafenib poate afecta fătul. Femeile cu potențial reproductiv trebuie să folosească contracepție eficientă în timpul tratamentului și după ultima doză: cel puțin 2 săptămâni în monoterapie și cel puțin 4 luni în combinație cu trametinib.

Reacții adverse

De la cele mai frecvente la cele mai rare, au fost raportate:

• Cancere cutanate, inclusiv carcinom scuamos și keratoacantom, de obicei la 6-8 săptămâni după începere.
• Reacții cutanate, hiperkeratoză, sindrom mână-picior, erupții.
• Febră.
• Hiperglicemie.
• Dureri articulare (artralgii) și musculare (mialgii).
• Reacții oftalmologice: uveită, irită, fotofobie.
• Constipație.
• Oboseală.