BRAF Pozitif 4. Evre Akciğer Kanserinde Dabrafenib ve Trametinibin Başarısı

4. evre küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin alt türlerinden biri olan BRAF V600E mutasyonu pozitif grupta, dabrafenib ve trametinib kombinasyonunun başarılı sonuçları ESMO 2017’de sunuldu.

Eskiden sadece kanser hücrelerinin mikroskop altındaki görünümlerine bakılarak yapılan alt tür ayırımı, günümüzde kanser hücrelerinin genetik özellikleri (DNA mutasyonları) aranarak ve saptanarak yapılmaktadır. Yani kanser tıbbı her geçen gün daha hassaslaşmaktadır. Bu kanserleşmeyi tetikleyen mutasyonları hedef alan tedavilere akıllı ilaç diyoruz. Bu kanser tetikleyici mutasyonlardan biri de akciğer kanseri için BRAF mutasyonlarıdır.

BRAF mutasyonlarının en yaygın görülen formu olan BRAF V600E mutasyonu, tüm akciğer adenokanserlerinin %1-2’sinde bulunur.

BRAF Mutasyonu Nedir?

BRAF, B-Raf adlı proteini kodlayan bir insan genidir. B-Raf proteini, hücre içinde büyümeden sorumlu bir sinyal iletiminde görev alır (bakınız aşağıdaki şekil). İlk olarak 2002’de, bazı insan kanserlerinde BRAF geninin mutasyonları sonucu hatalı B-Raf proteinleri tespit edilmiştir. Agresif bir cilt kanseri olan malign melanomda BRAF mutasyonlarını hedef alan vemurafenib ve dabrafenib daha önce FDA onayı almıştı. Sonraki çalışmalar melanom dışında kalın bağırsak kanseri, tiroid kanseri ve küçük hücre dışı akciğer kanserlerinde de belli oranlarda BRAF mutasyonları olduğunu göstermiştir.

Hücre içi büyüme mekanizmalarından biri olan Ras/Raf/MEK/ERK sinyal yolağının birden fazla noktadan engellenmesinin, tek bir noktadan engellenmesine göre daha etkili olduğu önceki çalışmalarla gösterilmişti.

ESMO 2017’de sunulan faz-2 çalışmaya göre, daha önce herhangi bir tedavi almamış 4. evre küçük hücreli akciğer kanserine sahip hastalara BRAF engelleyici dabrafenib ve MEK engelleyici trametinib uygulandığında, hastaların 4’te 3’ünde tam veya kısmi yanıt veya stabil hastalık elde edilmiştir. Sunulan faz-2 çalışmada BRAF V600E mutasyonuna sahip metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanserli 36 hastaya, birinci basamak tedavi olarak günde 2 kez 150 mg dabrafenib ( Tafinlar ) ve günde 1 kez 2 mg trametinib ( Mekinist ) hap şeklinde verildi. Çalışmaya katılan ve ortanca yaşı 67 olan bu hastaların %61’i bayan, %83’ü beyaz ve %72’si sigara içicisi idi.

Çalışmanın Sonuçlarına Göre;

• Ortanca takip süresinin 16 ay olduğu bu çalışmada, hastaların %64’ünün tedaviye anlamlı yanıt verdiği ve tedaviye yanıt veren hastalarda bu yanıtın ortanca 10.4 ay sürdüğü görüldü. 
• Tüm hastalar için, tedavi ile hastalığın kontrol altında tutulma süresi ortanca 10.9 ay ve tedavinin kanseri kontrol etme oranı %75 olarak bulunmuştur.
• Bu kombinasyon tedavisini alan metastatik akciğer kanserine sahip iki hastada tedaviye tam yanıt alınmıştır, yani hastalık bulguları radyolojik olarak tamamen kaybolmuştur.
• Ortanca genel sağkalım süresi 2 yıldan biraz fazla, 24.6 ay bulunmuştur.

Dabrafenib ve trametinib kombinasyon tedavisi alan hastalarda görülen ciddi yan etkiler, karaciğer fonksiyon testi (ALT ve AST) yüksekliği ( %8-14), ateş (%11) ve kalp atım hacmi (ejeksiyon fraksiyonu) azalması (%8) olarak bildirilmiştir.

Sonuç olarak, akciğer kanseri akıllı ilaç tedavileri küçük ama kararlı adımlar ile ilerliyor. Bir önemli adım da, BRAF mutant akciğer kanserli hastaların hedefe yönelik kombine iki ilacın sonuçlarının açıklandığı, ESMO 2017'de sunulan bu çalışma sonuçları ile atıldı. Akciğer kanserli hastalarda, modern tıptaki önemli gelişmeler ile kemoterapi yerini hedefe yönelik tedavilere ve/veya immünoterapilere bırakmaya başladı.