Dabrafenib (Tafinlar) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişin qarşılanması

• FDA tərəfindən təsdiqlənib: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 29 may 2013)
• Ticarət adı: Tafinlar
• Təsiredici maddə: Dabrafenib
• Tətbiq yolu: Oral
• Sinfi: Siqnal transduksiyası inhibitoru, BRAF inhibitoru
• Kateqoriyası: Hədəfli preparat
• İstehsalçı: Novartis
• Türkiyədə distribütoru: Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. Ve Tic. A.Ş.
• Təsdiqləndiyi xərçəng növləri: BRAF V600E mutasiyası daşıyan melanoma, kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi, anaplastik qalxanabənzər vəzi xərçəngi, aşağı dərəcəli qlioma və yenə bu mutasiyanı daşıyan, növündən asılı olmayaraq irəliləmiş solid şişlər.

Dabrafenib (Tafinlar) nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Dabrafenib BRAF V600 mutasiyalı xərçəng hüceyrələrində MAPK siqnal yolunu inhibə edərək hüceyrə çoxalmasının qarşısını alan, ağızdan qəbul edilən kinaza inhibitorudur.

BRAF inhibitoru nədir?

BRAF inhibitorları xərçəng hüceyrələrində böyümə siqnallarını ötürən BRAF zülalını hədəfləyən dərmanlardır. Bu inhibitorlar mutasiyaya uğramış BRAF zülalını inhibə edərək hüceyrə bölünməsini dayandırır və xərçəng hüceyrələrinin ölümünü təmin edir.

Təsir mexanizmi necədir?

• Dabrafenib mutant BRAF serin-treonin kinaza fermentini, xüsusilə BRAF V600E mutasiyasını hədəfləyir və bu fermentin aktivliyini inhibə edir.
• Mitogenlə aktivləşən zülal kinazası (MAPK) siqnallaşmasını bloklayaraq hüceyrənin böyüməsini dayandırır.
• Vəhşi tipli BRAF və CRAF kinazalarını inhibə etmək xüsusiyyətinə malikdir, lakin bu inhibitor aktivliyi vəhşi tipli BRAF üçün məhduddur.

Dabrafenib bu mexanizmlərlə xərçəng hüceyrələrinin böyüməsinin qarşısını alır və xəstəliyin irəliləməsini ləngidir.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 29 may 2013: FDA irəliləmiş mərhələ melanomanın müalicəsi üçün Tafinları (dabrafenib) təsdiqlədi.
• 9 yanvar 2014: GSK Mekinist (trametinib) və Tafinların (dabrafenib) birlikdə istifadəsinə sürətləndirilmiş FDA təsdiqi aldı.
• 22 iyun 2017: Novartisin hədəfli kombinə edilmiş müalicəsi Tafinlar + Mekinist BRAF V600E mutasiyalı metastatik kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi üçün FDA təsdiqi aldı.
• 30 aprel 2018: Novartis BRAF V600 mutasiyalı melanomanın adjuvant müalicəsində Tafinlar + Mekinist kombinasiyasına FDA təsdiqi aldı.
• 4 may 2018: FDA BRAF-müsbət anaplastik qalxanabənzər vəzi xərçənginin müalicəsi üçün Tafinlar + Mekinisti təsdiqlədi.
• 23 iyun 2022: Novartis BRAF V600E mutasiyalı, şiş növündən asılı olmayan solid şişlər üçün Tafinlar + Mekinist kombinasiyasına ilk FDA təsdiqi aldı.
• 19 mart 2023: Novartis BRAF V600E mutasiyalı aşağı dərəcəli qlioması olan uşaqlar üçün Tafinlar + Mekinist kombinasiyasına FDA təsdiqi aldı.

Türkiyədə qeydiyyatı

Tafinların Türkiyə Respublikasında qeydiyyata alındığı hallar / terapevtik göstərişlər belə qeyd olunub:

Terapevtik göstərişlər:

• TAFİNLAR əvvəllər heç bir RAF yolu inhibitoru istifadə etməmiş, ECOG funksional vəziyyət göstəricisi 0-1 olan, yerli müalicələrdən sonra residiv yaranmış və yerli müalicələrin təkrarlanmadığı residivli və ya metastatik BRAF V600 mutasiyası müsbət bədxassəli melanoma xəstələrində tək preparat kimi və ya trametiniblə birlikdə proqressiyaya qədər istifadə üçün göstərişdir.
• TAFİNLAR trametiniblə birlikdə BRAF V600 E mutasiyalı III mərhələ melanoması olan yetkin xəstələrdə tam rezeksiyadan sonra adjuvant müalicə üçün ən çox 12 ay istifadə edilir. Bu müddətdə proqressiya yaranarsa, müalicə dayandırılır. Tafinlar təkbaşına istifadə edilə bilməz.
• Akkreditə edilmiş laboratoriyada BRAF V600 E mutasiyası aşkar edilmiş, EGFR və ya ALK mutasiyası olmayan və ya bu mutasiyaların vəziyyəti məlum olmayan, ECOG funksional vəziyyət göstəricisi 0-1, sümük iliyi ehtiyatı yetərli (neytrofil sayı 1500, trombosit sayı 100000-dən yüksək), qaraciyər və böyrək funksiyaları yetərli (ALT, AST, bilirubin və serum kreatinini normanın ən çox 1,5 qatı) olan lokal irəliləmiş və ya metastatik ağciyər adenokarsinoması xəstələrində sol mədəciyin atım fraksiyası normal hədlərdədirsə, trametiniblə birlikdə proqressiyaya qədər istifadəsi göstərişdir. Tafinlar təkbaşına istifadə edilə bilməz.

Tafinlar üçün ödəniş qarşılanırmı?

Türkiyənin Sosial Təminat Qurumunun (SGK) Tafinlar üçün ödənişi qarşıladığı müalicə halları bunlardır:

• Əvvəllər heç bir RAF yolu inhibitoru istifadə etməmiş, ECOG funksional vəziyyət göstəricisi 0-1 olan, yerli müalicələrdən sonra residiv yaranmış və yerli müalicələrin təkrarlanmadığı residivli və ya metastatik BRAF V600 mutasiyası müsbət bədxassəli melanoma xəstələrinin müalicəsində istifadə edildikdə ödəniş qarşılanır.
• BRAF V600 E mutasiyalı III mərhələ melanoması olan yetkin xəstələrdə tam rezeksiyadan sonra adjuvant müalicə üçün ən çox 12 ay istifadə edildikdə SGK tərəfindən ödənilir.

TİTCK-nın əlavə təsdiqi olmadan istifadə edilə bilən göstərişdənkənar dərmanlar siyahısında Tafinların vəziyyəti necədir?

1. IV MƏRHƏLƏ KOLOREKTAL XƏRÇƏNG:
   BRAF-V600E müsbət olduqda setuksimab və ya panitumumab ilə birlikdə 2-ci və sonrakı müalicə xətlərində dabrafenib və trametinib istifadəsi uyğundur.
2. GBM:
   BRAF-V600E mutasiyası müsbət olan, krt və temozolamiddən sonra proqressiya göstərən xəstələrdə istifadəsi uyğundur.
3. IV MƏRHƏLƏ ÖD YOLLARI XƏRÇƏNGİ:
   BRAF-V600E mutasiyası olduqda 2-ci və sonrakı müalicə xətlərində istifadəsi uyğundur.

Qiyməti: Tafınlar 50 mg 120 kapsul 78335,28 TL, Tafınlar 75 mg 120 kapsul 117447,95 TL -dir. 

Davamlılıq mexanizmi

• MAPK siqnallaşmasının artması: Xərçəng hüceyrələrində MAPK siqnal yolunun həddindən artıq işləməsi dabrafenibə qarşı davamlılığın inkişafına səbəb ola bilər.
• Gen mutasiyaları: MEK1 kinazasını kodlaşdıran MAP2K1 və MEK2 kinazasını kodlaşdıran MAP2K2 genlərindəki mutasiyalar hüceyrədə MAPK siqnalını BRAF zülalından asılı olmadan aktivləşdirir və dərmanın təsirini azaldır.
• BRAF amplifikasiyası: Xərçəng hüceyrələrində BRAF geninin əlavə nüsxələrinin olması (amplifikasiya) dərmanın effektivliyini azalda bilər.
• NRAS mutasiyaları: NRAS genindəki dəyişikliklər xərçəng hüceyrələrinin dabrafenibə qarşı davamlılıq qazanmasına töhfə verə bilər.
• Alternativ siqnal yollarının aktivləşməsi: Fibroblast böyümə faktoru reseptoru (FGFR), epidermal böyümə faktoru reseptoru (EGFR) və PI3K/Akt kimi digər siqnal yollarının işə düşməsi xərçəng hüceyrələrinin dabrafenibin təsirindən yayınmasına səbəb ola bilər.
• Ras/Raf siqnal yolunun yenidən aktivləşməsi: Xərçəng hüceyrələrində Ras və Raf siqnal yollarının yenidən aktivləşməsi dərmanın təsirini azaldaraq davamlılığın inkişafına səbəb ola bilər.

Sorulma

Ağızdan qəbul edildikdə biomənimsənilməsi təxminən 95%-dir. Sürətlə sorulur və 2 saat ərzində plazmada pik konsentrasiyaya çatır. Yağlı qidalar həm maksimum konsentrasiyanı (Cmax), həm də əyri altındakı sahəni (AUC) azaldır.

Paylanma

Dabrafenib plazma zülallarına 99%-dan çox bağlanır.

Metabolizm

Dabrafenib əsasən qaraciyərdə CYP2C8 və CYP3A4 mikrosomal fermentləri tərəfindən metabolizə olunur və hidroksi-dabrafenib metabolitini yaradır. Bu metabolit sonra CYP3A4 fermenti ilə karboksi-dabrafenib metabolitinə çevrilir. Hidroksi metabolit və digər metabolitlər də klinik baxımdan aktiv ola bilər. Dabrafenibin xaric olunması əsasən qaraciyər vasitəsilə baş verir; təxminən 70%-i nəcislə, 25%-i isə böyrəklər vasitəsilə sidiklə xaric edilir. Dabrafenibin orta terminal yarımxaricolma müddəti təxminən 8 saatdır.

Dozalanma intervalı

1. Yetkin xəstələrdə tək preparat kimi və ya kombinasiyada tövsiyə olunan doza gündə iki dəfə (bid) ağızdan 150 mg-dır. Yeməkdən ən azı 1 saat əvvəl və ya 2 saat sonra qəbul edilməlidir.
2. Uşaq xəstələr üçün tövsiyə olunan doza bədən çəkisinə görə uyğunlaşdırılır və preparatın içlik vərəqəsində göstərilib.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

1. Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin kimi dərmanlar dabrafenibin metabolizmini azaldaraq dərman səviyyəsini və potensial toksikliyi artıra bilər.
2. Rifampin, fenitoin kimi dərmanlar dabrafenibin metabolizmini artıraraq effektivliyini azalda bilər.
3. Dabrafenib varfarinin antikoaqulyant təsirini artıra bilər; PT və INR müntəzəm yoxlanılmalıdır.

Diqqət yetirilməli hallar

1. Dəri xərçəngi riskinə görə başlanğıcda və müalicə zamanı hər 2 aydan bir dəri müayinəsi aparılmalı, müalicə bitdikdən sonra da bu müayinələr 6 aya qədər davam etməlidir.
2. Dabrafenib qızdırmalı dərman reaksiyalarına səbəb ola bildiyi üçün bədən temperaturu izlənilməli, 38,5°C-dən yüksək qızdırma olduqda dərman dayandırılmalı və infeksiya riski qiymətləndirilməlidir.
3. Diabeti və ya hiperqlikemiyası olan xəstələrdə serum qlükoza səviyyəsi müntəzəm izlənilməlidir.
4. Göz reaksiyaları riskinə görə xəstələr uveit və irit kimi hallar üçün göz müayinəsindən keçirilməlidir.
5. BRAF-V600E mutasiyasının mövcudluğu müalicəyə başlamazdan əvvəl FDA tərəfindən təsdiqlənmiş diaqnostik testlə yoxlanılmalıdır.
6. Yüngül qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə doza düzəlişi lazım deyil. Orta və ya ağır qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə ehtiyatlı olmaq lazımdır.
7. Yüngül və orta böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə doza düzəlişi tələb olunmur, lakin ağır böyrək çatışmazlığı olanlarda ehtiyatlı olmaq lazımdır.
8. Müalicə zamanı Seville portağalı, qreypfrut, pomelo, ulduz meyvəsi kimi sitrus meyvələrindən və onların məhsullarından istifadə edilməməlidir.
9. Dabrafenib dölə zərərli təsir göstərə bilər. Reproduktiv potensialı olan qadınlar müalicə zamanı və son dozadan sonra müəyyən müddət effektiv kontrasepsiya üsulundan istifadə etməlidir (təkbaşına istifadə edildikdə ən azı 2 həftə, trametiniblə birlikdə istifadə edildikdə ən azı 4 ay).

Yan təsirlər

Ən çox rast gəlinəndən ən nadirinə doğru yan təsirlər belə bildirilib:

• Dəri hüceyrəsi xərçəngləri (yastıhüceyrəli xərçənglər və keratoakantoma) adətən müalicə başlanandan 6-8 həftə sonra müşahidə olunur.
• Dəri reaksiyaları, hiperkeratoz, əl-ayaq sindromu, səpgi.
• Qızdırma.
• Hiperqlikemiya.
• Oynaq ağrıları (artralgiya) və əzələ ağrıları (mialgiya).
• Oftalmoloji yan təsirlər (uveit, irit, fotofobiya).
• Qəbizlik.
• Yorğunluq.