ما طفرة PMS2؟ وأي مخاطر للسرطان تزيد؟

ما طفرة PMS2 الوراثية؟ معلومات عامة لحامليها

• يأتي اسم PMS2 من «PMS1 (Protein Mismatch repair System component) homolog 2»، ويقع جين PMS2 على الصبغي 7. وبروتين PMS2، ناتج جين PMS2، إنزيم إندونوكلياز يؤدي دورًا مهمًا في إصلاح أضرار DNA.
• قد توجد لدى الرجال والنساء في جين PMS2 طفرة.
• ترتبط الطفرات في جين PMS2 ذات الطبيعة الوراثية بمتلازمة لينش. متلازمة لينش تُعرف أيضًا باسم سرطان القولون والمستقيم الوراثي غير السلائلي (HNPCC).
• لدى حاملي طفرة PMS2 الوراثية مخاطر أعلى لمعظم السرطانات، لكن أهم أنواع السرطان من حيث الخطر هي خصوصًا الأمعاء الغليظة (القولون والمستقيم) و سرطان الرحم (بطانة الرحم).
• توجد لحاملي طفرة PMS2 إرشادات خاصة بشأن التحري عن سرطانات معينة والوقاية منها.
• يمكن لحاملي طفرة PMS2 الوراثية المشخصين بالسرطان تلقي علاجات محددة أو المشاركة في تجارب سريرية.
• قد يصاب الأطفال الذين يرثون طفرة PMS2 من الأم والأب معًا بمتلازمة العوز الدستوري لإصلاح عدم التطابق (CMMRD) النادرة، التي تسبب خطرًا مرتفعًا جدًا لسرطانات متنوعة في الطفولة والشباب.

أي مخاطر للسرطان تزيدها طفرة PMS2 الوراثية؟

إذا فُحصت طفرة PMS2 الوراثية وكان اختبارك الوراثي إيجابيًا، فيُوصى بالتواصل مع من يراجع تاريخك السرطاني وتاريخ عائلتك ويعاونك في اختيار أفضل خطة لإدارة خطر السرطان، أي فريق أورام متعدد التخصصات.

لدى حاملي طفرة PMS2 الوراثية مخاطر أعلى طوال الحياة لسرطانات عديدة. وتميل السرطانات أيضًا إلى الظهور لديهم في عمر أصغر مقارنة بعموم السكان.

أكثر السرطانات المرتبطة بطفرة PMS2 شيوعًا هي:

• سرطان القولون والمستقيم
  • الخطر طوال الحياة هو 4% في عموم السكان، بينما يتراوح بين % 8,7 و20 لدى هؤلاء الأشخاص.
  • متوسط سن التشخيص بين 68 – 72 في عموم السكان، وبين 61 – 66 لدى هؤلاء الأشخاص.

• سرطان الرحم
  • الخطر طوال الحياة هو 3% في عموم السكان، وبين % 13 و26 لدى هؤلاء الأشخاص.
  • متوسط سن التشخيص هو 60 في عموم السكان، و49 – 50 لدى هؤلاء الأشخاص.

مخاطر السرطانات الأخرى

لم يُحدّد بوضوح مقدار الخطر الدقيق للنموات الجلدية المسماة الأورام الدهنية الجلدية، لكن الخبراء يعتقدون أن طفرة PSM2 تزيده.

ثمة جدل بشأن مخاطر السرطانات التالية لدى حاملي طفرة PMS2. وترتبط هذه السرطانات بجينات أخرى مرتبطة بمتلازمة لينش، لكن بعض الدراسات لا تظهر ارتفاعًا في خطرها لدى حاملي طفرة PMS2.

• سرطان المبيض
• سرطان المعدة
• سرطان المثانة وسرطانات المسالك البولية الأخرى
• سرطان الأمعاء الدقيقة
• سرطان الجهاز العصبي المركزي
• سرطان البنكرياس
• سرطان الثدي لدى النساء
• سرطان البروستاتا

تستمر الدراسات بشأن تأثير طفرات جين PMS2 في مخاطر السرطان.

كيف تُدار المخاطر لدى حاملي طفرة PMS2 الوراثية؟

الشبكة الوطنية الشاملة للسرطان (NCCN)، تقدم إرشادات لإدارة المخاطر لدى الرجال والنساء ذوي طفرة PMS2. ولمراجعة تاريخك السرطاني وتاريخ عائلتك والمساعدة في وضع أفضل خطة لإدارة الخطر، يُنصح بالاستعانة بـ اختصاصي وراثة.

تتضمن إرشادات NCCN لإدارة مخاطر حاملي طفرة PMS2 معلومات عن السرطانات التالية:

• سرطان القولون والمستقيم
• سرطان الرحم
• السرطانات الأخرى

سرطان القولون والمستقيم

• أجرِ تنظير القولون بين سن 30 -35 (أو قبل 2 – 5 سنوات من أبكر سن لإصابة في العائلة بسرطان القولون إذا كان التشخيص قبل سن 25).
• كرّر تنظير القولون كل 1 – 2 سنة، وناقش طبيبك بشأن إجرائه سنويًا أو كل عامين. وقد يستفيد أكثر من التحري السنوي الرجال ومن تجاوزوا سن 40 وأصحاب تاريخ سرطان القولون أو سلائله.
• قد يقلل الأسبرين اليومي خطر سرطان القولون والمستقيم. ولا تُعرف أفضل جرعة أو توقيت لاستخدامه. وقد وجدت أبحاث حديثة أن تناول 600 mg من الأسبرين يوميًا يقلل خطر سرطان القولون والمستقيم لدى المصابين بمتلازمة لينش. ناقش طبيبك بشأن الفوائد والمخاطر وأفضل توقيت وجرعة.

سرطان الرحم

• الانتباه للأعراض والخزعة: يمكن غالبًا كشف سرطان الرحم مبكرًا بالاستناد إلى الأعراض ثم إجراء خزعة. لذا ينصح الخبراء جميع النساء بمعرفة أعراضه وإبلاغ الطبيب فورًا بأي عرض مستمر.
  • إفراز مهبلي غير طبيعي
  • ألم في الحوض أو البطن
  • انتفاخ البطن
  • صعوبة الأكل
  • الإحساس المتكرر بامتلاء المثانة

• التحري: لا يبدو أن التحري المنتظم عن سرطان الرحم دون أعراض، بالأمواج فوق الصوتية عبر المهبل و/أو خزعات بطانة الرحم، يحقق نتائج أفضل من الانتباه للأعراض وإجراء خزعة لأي امرأة تظهر عليها أعراض. ومع ذلك، تختار بعض النساء التحري بهذه الوسائل بانتظام. ولا يُنصح بالتصوير عبر المهبل للنساء قبل سن اليأس. وينبغي مناقشة الطبيب في الفوائد والمخاطر والتكاليف والتوقيت للتصوير عبر المهبل وخزعات بطانة الرحم لاتخاذ قرار بشأن التحري.
• الجراحة: يقلل استئصال الرحم خطر سرطان الرحم لدى المصابات بمتلازمة لينش، لكن لم يثبت أنه يقلل خطر الوفاة بسببه. وينبغي للنساء مناقشة فوائده ومخاطره مع الطبيب بعد إكمال تربية الأطفال. وقد يختلف أفضل وقت للجراحة بحسب الطفرة الجينية والتاريخ السرطاني للعائلة.
• العلاج الدوائي: قد تقلل موانع الحمل الفموية خطر سرطان الرحم لدى المصابات بمتلازمة لينش. وينبغي مناقشة الطبيب في فوائدها ومخاطرها وتوقيت استخدامها.

السرطانات الأخرى

تشمل إرشادات إدارة مخاطر حاملي طفرة PMS2 السرطانات التالية أيضًا، لكنها تشير إلى قلة الأدلة على زيادة الخطر أو فائدة التدبير (ما لم يؤخذ التاريخ العائلي في الحسبان).

سرطان المبيض

• الجراحة: بحسب الخبراء، لا تتوفر بيانات كافية للتوصية بإزالة المبيضين وقناتي فالوب (استئصال البوق والمبيض) لجميع حاملات طفرة PMS2. وينبغي مناقشة فوائد العملية ومخاطرها مع الطبيب بعد إكمال تربية الأطفال. ويختلف أفضل وقت للجراحة بحسب الطفرة والتاريخ السرطاني للعائلة.
• الانتباه للأعراض: ينصح الخبراء جميع النساء بمعرفة أعراض سرطان المبيض. وينبغي إبلاغ الطبيب بأي من الأعراض التالية إذا استمر أسابيع أو اختلف عن المعتاد:
  • ألم في الحوض أو البطن
  • انتفاخ البطن
  • صعوبة الأكل
  • الشبع المبكر
  • الإحساس المتكرر بامتلاء المثانة

• التحري: في غياب الأعراض، يُجرى التحري المنتظم بالتصوير عبر المهبل وفحوص CA125 الدموية. لكن التحري عن سرطان المبيض لا يساعد على كشفه مبكرًا. وينبغي للنساء غير المخططات للجراحة مناقشة الطبيب بشأن فوائد التصوير عبر المهبل وCA125 ومخاطرهما وتكاليفهما وتوقيتهما.
• العلاج الدوائي: قد تقلل موانع الحمل الفموية خطر سرطان الرحم لدى المصابات بمتلازمة لينش. وينبغي مناقشة الطبيب في فوائدها ومخاطرها وتوقيت استخدامها.

التحري عن سرطان البنكرياس لدى أصحاب التاريخ العائلي

• ينبغي لحاملي طفرة PMS2 الذين لديهم قريب من الدرجة الأولى أو الثانية مصاب بسرطان البنكرياس التفكير في التحري في أوائل الخمسينيات (50)، أو قبل سن تشخيص القريب بـ10 سنوات.
• توصي NCCN من يفكرون في التحري عن سرطان البنكرياس بإجرائه في مركز ذي خبرة، ويفضل ضمن ظروف بحثية. وقبل التحري، ينبغي مناقشة فوائده ومخاطره وتكاليفه وحدوده مع الطبيب.
• فكّر في التحري السنوي برنين مغناطيسي مع تباين MRI-MRCP (تصوير القنوات الصفراوية والبنكرياسية بالرنين المغناطيسي) و/أو EUS (الأمواج فوق الصوتية بالتنظير).

سرطان المثانة والكلى والحالب

• ينبغي لأصحاب التاريخ العائلي لسرطان المسالك البولية التفكير ببدء تحليل البول سنويًا بين سن 30 – 35

سرطان الدماغ

• فكّر في بدء الفحص الجسدي والعصبي بين سن 25 – 30.

سرطان المعدة

• لأصحاب التاريخ العائلي لسرطان المعدة و/أو ذوي الأصول الآسيوية:

• فكّر في التحري عن سرطان المعدة بعمر 40، كل 3 – 5 سنوات، بطريقة تُسمى EGD (esophagogastroduodenocopy – تنظير المريء والمعدة والاثني عشر (ÖGD)).
• إذا أُجري التحري عن المعدة، ففكّر في فحص H. Pylori وعلاجها.

سرطان الثدي

• أدِر خطر سرطان الثدي بحسب التاريخ العائلي. ولا يُنصح عمومًا باستئصال الثدي لتقليل الخطر (إزالة الثديين جراحيًا).

علاج السرطان لدى حاملي PMS2

يجري الخبراء أبحاثًا لمعرفة أفضل العلاجات لحاملي طفرة PMS2 الوراثية.

معظم السرطانات لدى حاملي طفرة PMS2 الوراثية تحمل واسمًا ورميًا يُعرف بـ«MSI – high» أو «MSI – H» (عدم استقرار السواتل المجهرية). ويُعرف هذا الواسم أيضًا بـ«MMR – D» (عوز إصلاح عدم التطابق). وقد يكون فحص الورم لـMMR – D أو MSI – high مهمًا، لأن هذه الأورام أكثر احتمالًا للاستجابة للعلاجات المناعية المسماة مثبطات نقاط التفتيش المناعية.

سرطان القولون والمستقيم MSI – H

• لدى المصابين بسرطان القولون والمستقيم في المرحلة 2، تكون سرطانات MSI – high ذات إنذار (سير مرضي) جيد، وقد لا تستفيد من العلاج المساعد بـ5 – Fluorourasil (العلاج المناعي المستخدم في سرطان القولون والمستقيم).
• Keytrude (pembrolizumab) مثبط لنقاط التفتيش المناعية يُستخدم لعلاج سرطان القولون والمستقيم النقيلي أو المتقدم الذي يتفاقم بعد العلاج بفلوروبيريميدين وأوكساليبلاتين وإيرينوتيكان.
• اعتُمد Opdivo (nivolumab) مثبطًا لنقاط التفتيش المناعية، منفردًا أو مع Yervoy (ipilimumab)، للسرطان النقيلي المتقدم بعد العلاج بفلوروبيريميدين وأوكساليبلاتين وإيرينوتيكان.

مثبطات نقاط التفتيش المناعية لعلاج أي سرطان MSI – H

• اعتُمد Keytrude (pembrolizumab) لعلاج أي ورم صلب تثبت إيجابيته لـMSI – H، يتفاقم بعد العلاج ولا يملك خيارًا علاجيًا آخر.

اعتبارات طبية أخرى لحاملي طفرة PMS2 الوراثية

قد يصاب الأطفال الذين يرثون طفرة PMS2 من الأم والأب معًا بمتلازمة نادرة جدًا تُسمى «العوز الدستوري لإصلاح عدم التطابق (CMMRD)». وقد تسبب CMMRD مخاطر عالية لسرطانات متنوعة في الطفولة والشباب. وقد يصاب الأطفال ذوو متلازمة CMMRD بأورام الدم (الأورام الدموية) والدماغ/الجهاز العصبي المركزي، كما يظهر عادة سرطان القولون والمستقيم وسرطانات أخرى لدى مرضى لينش في عمر أكبر. ويشبه كثير من مرضى CMMRD، إن لم يكن جميعهم، المصابين بالورام الليفي العصبي، وهو اضطراب وراثي يسبب أورام النسيج العصبي، فتظهر خصوصًا بقع جلدية غير مؤذية بلون بني فاتح «café au lait». ولإصابة طفل بمتلازمة CMMRD، يجب أن يحمل كل من الأم والأب طفرة PMS2. وإذا كان أحد الزوجين يحمل طفرة معروفة، فقد يرغبان في مناقشة مستشار وراثي بشأن فحص الطرف الآخر قبل الإنجاب.

يمكن للوالدين اختيار أجنة لا تحمل طفرات PMS2 الوراثية باستخدام تقنيات المساعدة على الإنجاب و التشخيص الوراثي قبل الانغراس.