Ce este mutația PMS2? Riscul cărui cancer îl crește?

Ce este mutația ereditară PMS2? Informații generale pentru purtători

• Denumirea PMS2 provine din „PMS1 (Protein Mismatch repair System component) homolog 2”, iar gena PMS2 se află pe cromozomul 7. Proteina PMS2, produsul genei PMS2, este o enzimă endonuclează cu rol important în repararea leziunilor DNA.
• Atât bărbații, cât și femeile pot avea în gena PMS2 o mutație.
• În gena PMS2, modificările ereditare sunt mutații asociate sindromului Lynch. Sindromul Lynch mai este numit și cancer colorectal ereditar non-polipozic (HNPCC).
• Persoanele cu mutație ereditară PMS2 au un risc mai mare pentru majoritatea cancerelor, însă mai ales cancerul intestinului gros (colon și rect) și cancerul uterin (endometrial) sunt principalele tipuri de cancer cu risc crescut.
• Pentru persoanele cu mutație PMS2 există ghiduri privind anumite screeninguri oncologice și prevenirea cancerelor respective.
• Persoanele cu mutație ereditară PMS2 diagnosticate cu cancer pot beneficia de anumite tratamente sau pot participa la studii clinice.
• Copiii care moștenesc mutația PMS2 atât de la mamă, cât și de la tată pot avea deficiență constituțională de reparare a nepotrivirilor (CMMRD), un sindrom rar care determină un risc foarte mare de diverse cancere în copilărie și adolescență.

Riscul căror cancere este crescut de mutația ereditară PMS2?

Dacă, pentru mutația ereditară PMS2, testul dumneavoastră genetic a fost pozitiv, se recomandă să contactați specialiști care pot analiza istoricul oncologic personal și familial și vă pot ajuta să alegeți cel mai bun plan de gestionare a riscului de cancer, adică o echipă oncologică multidisciplinară.

Persoanele cu mutație ereditară PMS2 au un risc crescut pe parcursul vieții pentru numeroase cancere. În plus, cancerele tind să apară la vârste mai mici decât la persoanele din populația generală.

Cele mai frecvente cancere asociate mutației PMS2 sunt:

• Cancer colorectal
  • Riscul pe parcursul vieții este de 4% în populația generală, față de între 8,7% și 20 la aceste persoane.
  • Vârsta medie la diagnostic este între 68 – 72 de ani în populația generală, față de 61 – 66 de ani la aceste persoane.

• Cancer uterin
  • Riscul pe parcursul vieții este de 3% în populația generală, față de între 13% și 26 la aceste persoane.
  • Vârsta medie la diagnostic este de 60 de ani în populația generală, față de 49 – 50 de ani la aceste persoane.

Alte riscuri de cancer

Riscul exact al formațiunilor cutanate numite neoplazii sebacee nu a fost definit clar, dar experții cred că mutația PSM2 crește riscul.

Riscurile următoarelor cancere la persoanele cu mutație PMS2 sunt discutate. Aceste cancere sunt asociate altor gene legate de sindromul Lynch. Totuși, unele studii nu arată un risc crescut pentru aceste cancere la persoanele cu mutație PMS2.

• Cancer ovarian
• Cancer gastric
• Cancer vezical și alte cancere ale tractului urinar
• Cancer al intestinului subțire
• Cancer al sistemului nervos central
• Cancer pancreatic
• Cancer mamar la femei
• Cancer de prostată

Continuă studiile privind modul în care mutațiile genei PMS2 influențează riscurile de cancer.

Cum trebuie gestionat riscul la persoanele cu mutație ereditară PMS2?

Rețeaua Națională Comprehensivă de Cancer (NCCN) oferă ghiduri de gestionare a riscului pentru bărbații și femeile cu mutație PMS2. Se recomandă consultarea unui genetician specialist care poate analiza istoricul oncologic personal și familial și vă poate ajuta să stabiliți cel mai bun plan de gestionare a riscului.

Ghidurile NCCN de gestionare a riscului pentru persoanele cu mutație PMS2 includ informații despre următoarele cancere:

• Cancer colorectal
• Cancer uterin
• Alte cancere

Cancer colorectal

• Efectuați o colonoscopie între 30 -35 de ani (sau cu 2 – 5 ani înaintea vârstei celui mai timpuriu cancer de colon din familie, dacă diagnosticul a fost pus înainte de 25 de ani).
• Repetați colonoscopia la fiecare 1 – 2 ani. Discutați cu medicul dacă screeningul trebuie să fie anual sau o dată la doi ani. Bărbații, persoanele de peste 40 de ani și cele cu antecedente de cancer de colon sau polipi de colon pot beneficia cel mai mult de screening anual.
• Aspirina zilnică poate reduce riscul de cancer colorectal. Doza și momentul optime pentru aspirină nu sunt cunoscute. Cercetări recente au constatat că administrarea zilnică a 600 mg de aspirină reduce riscul de cancer colorectal la persoanele cu sindrom Lynch. Discutați cu medicul despre beneficii și riscuri, momentul optim și doză.

Cancer uterin

• Cunoașterea simptomelor și biopsia: Cancerul uterin poate fi adesea detectat precoce pe baza simptomelor urmate de biopsie. De aceea, experții recomandă tuturor femeilor să cunoască simptomele cancerului uterin și să raporteze imediat medicului orice manifestare persistentă.
  • Secreții vaginale anormale
  • Durere pelvină sau abdominală
  • Balonare abdominală
  • Dificultăți de alimentație
  • Senzație frecventă de vezică plină

• Screening: În absența simptomelor, screeningul regulat pentru cancer uterin prin ecografie transvaginală și / sau biopsii endometriale nu pare să ofere rezultate mai bune decât cunoașterea simptomelor, urmată de biopsie la orice femeie simptomatică. Totuși, unele femei sunt supuse regulat screeningului prin ecografie transvaginală și biopsii endometriale. Ecografia transvaginală nu este recomandată femeilor înainte de menopauză. Pentru a decide asupra screeningului, femeile trebuie să discute cu medicul despre beneficiile, riscurile, costurile și momentul ecografiei transvaginale și al biopsiilor endometriale.
• Chirurgie: Îndepărtarea uterului (histerectomia) reduce riscul de cancer uterin la femeile cu sindrom Lynch. Totuși, nu s-a demonstrat că histerectomia reduce riscul de deces din cauza cancerului uterin. Femeile trebuie să discute cu medicul despre beneficiile și riscurile histerectomiei după ce au încheiat creșterea copiilor. Momentul optim al operației poate varia în funcție de mutația genică și istoricul oncologic familial.
• Tratament medicamentos: Contraceptivele orale (medicamentele pentru prevenirea sarcinii) pot reduce riscul de cancer uterin la femeile cu sindrom Lynch. Femeile trebuie să discute cu medicul despre beneficiile, riscurile și momentul contraceptivelor.

Alte cancere

Ghidurile de gestionare a riscului pentru persoanele cu mutație PMS2 includ și următoarele cancere. Totuși, se subliniază că există foarte puține dovezi privind un risc crescut sau un beneficiu al managementului (dacă nu este luat în considerare istoricul familial).

Cancer ovarian

• Chirurgie: Potrivit experților, nu există suficiente date pentru a recomanda îndepărtarea ovarelor și trompelor uterine (salpingo-ooforectomie) tuturor femeilor cu mutație PMS2. Femeile trebuie să discute cu medicul despre beneficiile și riscurile salpingo-ooforectomiei după ce au încheiat creșterea copiilor. Momentul optim al operației variază în funcție de mutația genică și istoricul oncologic familial.
• Cunoașterea simptomelor: Experții recomandă tuturor femeilor să cunoască simptomele cancerului ovarian. Femeile trebuie să raporteze medicului oricare dintre următoarele simptome care durează câteva săptămâni și situațiile diferite de normal:
  • Durere pelvină sau abdominală
  • Balonare abdominală
  • Dificultăți de alimentație
  • Senzație precoce de sațietate
  • Senzație frecventă de vezică plină

• Screening: În absența simptomelor se efectuează screening regulat prin ecografie transvaginală și teste sanguine CA125. Totuși, screeningul cancerului ovarian nu ajută la detectarea precoce a cancerului ovarian. Femeile care nu planifică operația trebuie să discute cu medicul despre beneficiile, riscurile, costurile și momentul ecografiei transvaginale și CA125.
• Tratament medicamentos: Contraceptivele orale (medicamentele pentru prevenirea sarcinii) pot reduce riscul de cancer uterin la femeile cu sindrom Lynch. Femeile trebuie să discute cu medicul despre beneficiile, riscurile și momentul contraceptivelor.

Screeningul cancerului pancreatic la persoanele cu istoric familial

• Persoanele cu mutație PMS2 care au o rudă de gradul întâi sau al doilea cu cancer pancreatic ar trebui să ia în considerare screeningul la începutul decadei de 50 de ani sau cu 10 ani înaintea vârstei diagnosticului rudei.
• Pentru persoanele care iau în considerare screeningul cancerului pancreatic, NCCN recomandă efectuarea lui într-un centru cu experiență, ideal în condiții de cercetare. Înainte de screening, persoanele trebuie să discute cu medicul despre beneficiile, riscurile, costurile și limitările acestuia.
• Luați în considerare screeningul anual prin MRI-MRCP cu contrast (colangiopancreatografie prin rezonanță magnetică) și / sau EUS (ecografie endoscopică).

Cancer vezical, renal și ureteral

• Persoanele cu istoric familial de cancer al tractului urinar ar trebui să ia în considerare începerea analizelor urinare anuale între 30 – 35 de ani

Cancer cerebral

• Luați în considerare începerea examinării fizice și neurologice între 25 – 30 de ani.

Cancer gastric

• Pentru persoanele cu istoric familial de cancer gastric și / sau de origine asiatică:

• Luați în considerare, la 40 de ani, screeningul cancerului gastric la fiecare 3 – 5 ani printr-o metodă numită EGD (esophagogastroduodenocopy – esofagogastroduodenoscopie (ÖGD)).
• Dacă se efectuează screening gastric, luați în considerare testarea și tratamentul pentru H. Pylori.

Cancer mamar

• Gestionați riscul de cancer mamar pe baza istoricului familial. Mastectomia de reducere a riscului (îndepărtarea chirurgicală a sânilor) nu este, în general, recomandată.

Tratamentul cancerului la purtătorii PMS2

Experții efectuează studii de cercetare pentru a afla cele mai bune tratamente pentru persoanele cu mutație ereditară PMS2.

Majoritatea cancerelor la persoanele cu mutație ereditară PMS2 vor avea un biomarker tumoral cunoscut ca „MSI – high” sau „MSI – H” (microsatellite instability). Acest biomarker este cunoscut și ca „MMR – D” (mismatch repair deficiency). Testarea tumorii pentru MMR – D sau MSI – high poate fi importantă, deoarece aceste tumori au o probabilitate mai mare de a răspunde agenților imunoterapeutici numiți inhibitori ai punctelor de control imunitar.

Cancer colorectal MSI – H

• La persoanele cu cancer colorectal în stadiul 2, cancerele MSI – high au un prognostic (evoluție a bolii) bun și este posibil să nu beneficieze de terapia adjuvantă cu 5 – Fluorouracil (imunoterapie utilizată în cancerul colorectal).
• Keytrude (pembrolizumab) este un inhibitor al punctelor de control imunitar utilizat pentru tratarea cancerului colorectal metastatic sau avansat care progresează după tratament cu o fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan.
• Opdivo (nivolumab) a fost aprobat ca inhibitor al punctelor de control imunitar, utilizat singur sau în combinație cu Yervoy (ipilimumab), pentru cancerul metastatic care progresează după tratament cu o fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan.

Inhibitori ai punctelor de control imunitar pentru tratamentul oricărui cancer MSI – H

• Keytrude (pembrolizumab) a fost aprobat pentru tratamentul oricărei tumori solide care testează MSI – H, progresează după tratament și nu are alte opțiuni terapeutice.

Alte preocupări medicale pentru persoanele cu mutație ereditară PMS2

Copiii care moștenesc mutația PMS2 atât de la mamă, cât și de la tată pot avea „deficiență constituțională de reparare a nepotrivirilor (CMMRD)”, un sindrom foarte rar. CMMRD poate reprezenta un risc crescut de diverse cancere în copilărie și adolescență. Copiii cu sindrom CMMRD pot avea tumori sanguine (hematologice) și cerebrale / ale sistemului nervos central, iar la o vârstă mai înaintată, la pacienții cu sindrom Lynch apar, de obicei, cancer colorectal și alte cancere. Majoritatea pacienților CMMRD, deși nu toți, seamănă cu neurofibromatoza, o tulburare genetică ce provoacă tumori pe țesutul nervos și care se manifestă în special prin pete cutanate inofensive, de culoare maro deschis „café au lait”. Pentru ca un copil să aibă sindromul CMMRD, atât mama, cât și tatăl trebuie să aibă o mutație PMS2. Dacă unul dintre parteneri are o mutație cunoscută, cuplurile pot dori să discute cu un consilier genetic despre testarea celuilalt partener înainte de a avea copii.

Pentru selectarea embrionilor fără mutații ereditare PMS2, părinții au opțiunea de a utiliza tehnologia de reproducere asistată și diagnosticul genetic preimplantațional.