Was ist eine PMS2-Mutation? Bei welchen Krebsarten erhöht sie das Risiko?

Was ist eine erbliche PMS2-Mutation? Allgemeine Informationen für Träger

• Der Name PMS2 leitet sich von „PMS1 (Protein Mismatch repair System component) homolog 2“ ab. Das PMS2-Gen liegt auf Chromosom 7. Das vom PMS2-Gen gebildete PMS2-Protein ist ein Endonuklease-Enzym, das bei der Reparatur von DNA-Schäden eine wichtige Rolle spielt.
• Sowohl Männer als auch Frauen können im PMS2-Gen eine Mutation tragen.
• Im PMS2-Gen vorkommende erbliche Mutationen sind mit dem Lynch-Syndrom verbunden. Das Lynch-Syndrom hat die weitere Bezeichnung hereditäres nichtpolypöses kolorektales Karzinom (HNPCC).
• Menschen mit einer erblichen PMS2-Mutation haben für die meisten Krebsarten ein erhöhtes Risiko. Besonders gehören jedoch Dickdarm- und Enddarmkrebs sowie Gebärmutterkrebs (Endometriumkarzinom) zu den Krebsarten mit einem vorrangig erhöhten Risiko.
• Für Menschen mit einer PMS2-Mutation gibt es Leitlinien zur Früherkennung bestimmter Krebsarten und zu ihrer Vorbeugung.
• Menschen mit einer erblichen PMS2-Mutation und einer Krebsdiagnose können bestimmte Behandlungen erhalten oder an klinischen Studien teilnehmen.
• Kinder, die sowohl von ihrer Mutter als auch von ihrem Vater eine PMS2-Mutation erben, können ein seltenes Syndrom haben, das als konstitutionelle Mismatch-Reparatur-Defizienz (CMMRD) bekannt ist. Dies verursacht ein stark erhöhtes Risiko für verschiedene Krebsarten im Kindes- und Jugendalter.

Bei welchen Krebsarten erhöht eine erbliche PMS2-Mutation das Risiko?

Wenn Ihr auf eine erbliche PMS2-Mutation durchgeführter genetischer Test positiv ausgefallen ist, wird empfohlen, sich zur Unterstützung bei der Beurteilung Ihrer eigenen und der familiären Krebsgeschichte sowie bei der Wahl des besten Plans zum Umgang mit Ihrem Krebsrisiko an ein multidisziplinär arbeitendes Onkologieteam zu wenden.

Menschen mit einer erblichen PMS2-Mutation haben lebenslang ein erhöhtes Risiko für viele Krebsarten. Außerdem treten Krebserkrankungen tendenziell früher auf als bei Menschen aus der Allgemeinbevölkerung.

Die häufigsten mit einer PMS2-Mutation verbundenen Krebsarten sind:

• Kolorektaler Krebs
  • Das lebenslange Risiko beträgt in der Allgemeinbevölkerung 4% und liegt bei diesen Menschen zwischen 8,7 und 20%.
  • Das durchschnittliche Diagnosealter liegt in der Allgemeinbevölkerung zwischen 68 und 72 Jahren, bei diesen Menschen dagegen zwischen 61 und 66 Jahren.

• Gebärmutterkrebs
  • Das lebenslange Risiko beträgt in der Allgemeinbevölkerung 3% und liegt bei diesen Menschen zwischen 13 und 26%.
  • Das durchschnittliche Diagnosealter beträgt in der Allgemeinbevölkerung 60 Jahre, bei diesen Menschen dagegen 49 – 50 Jahre.

Andere Krebsrisiken

Ein genaues Risiko für Hautwucherungen, die als sebazöse Neoplasien der Haut bezeichnet werden, ist nicht eindeutig festgelegt. Experten glauben jedoch, dass die PSM2-Mutation das Risiko erhöht.

Die Risiken für die folgenden Krebsarten bei Menschen mit einer PMS2-Mutation sind umstritten. Diese Krebsarten stehen mit anderen Genen im Zusammenhang, die mit dem Lynch-Syndrom verbunden sind. Einige Studien zeigen jedoch bei Menschen mit einer PMS2-Mutation kein erhöhtes Risiko für diese Krebsarten.

• Eierstockkrebs
• Magenkrebs
• Blasenkrebs und andere Krebsarten der Harnwege
• Dünndarmkrebs
• Krebs des zentralen Nervensystems
• Bauchspeicheldrüsenkrebs
• Brustkrebs bei Frauen
• Prostatakrebs

Die Forschung dazu, wie Mutationen im PMS2-Gen die Krebsrisiken beeinflussen, wird fortgesetzt.

Wie sollte das Risikomanagement bei Menschen mit einer erblichen PMS2-Mutation aussehen?

Das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) stellt Leitlinien zum Risikomanagement für Männer und Frauen mit einer PMS2-Mutation bereit. Es wird empfohlen, einen Facharzt für Genetik zu konsultieren, der Ihre eigene und die familiäre Krebsgeschichte beurteilen und Ihnen helfen kann, den besten Plan zum Risikomanagement festzulegen.

Die NCCN-Leitlinien zum Risikomanagement für Menschen mit einer PMS2-Mutation enthalten Informationen zu folgenden Krebsarten:

• Kolorektaler Krebs
• Gebärmutterkrebs
• Andere Krebsarten

Kolorektaler Krebs

• Lassen Sie im Alter von 30 -35 Jahren eine Koloskopie durchführen. Falls in der Familie vor dem Alter von 25 Jahren Dickdarmkrebs diagnostiziert wurde, sollte dies 2 – 5 Jahre vor dem frühesten Diagnosealter in der Familie erfolgen.
• Wiederholen Sie die Koloskopie alle 1 – 2 Jahre. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, ob Ihre Untersuchung jährlich oder alle zwei Jahre erfolgen sollte. Männer, Menschen über 40 Jahre und Menschen mit einer Vorgeschichte von Dickdarmkrebs oder Darmpolypen könnten von jährlichen Untersuchungen am meisten profitieren.
• Täglich eingenommenes Aspirin kann das Risiko für kolorektalen Krebs verringern. Die beste Dosis und der beste Zeitpunkt für Aspirin sind nicht bekannt. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass die tägliche Einnahme von 600 mg Aspirin das Risiko für kolorektalen Krebs bei Menschen mit Lynch-Syndrom verringert. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über Nutzen und Risiken sowie den besten Zeitpunkt und die Dosierung.

Gebärmutterkrebs

• Bewusstsein für Symptome und Biopsie: Gebärmutterkrebs lässt sich häufig anhand von Symptomen, auf die eine Biopsie folgt, früh erkennen. Daher empfehlen Experten allen Frauen, die Symptome von Gebärmutterkrebs zu kennen und ihrem Arzt jedes anhaltende Symptom sofort mitzuteilen.
  • Ungewöhnlicher vaginaler Ausfluss
  • Schmerzen im Becken oder Bauch
  • Aufgeblähter Bauch
  • Schwierigkeiten beim Essen
  • Häufiges Völlegefühl in der Harnblase

• Früherkennung: Regelmäßige Untersuchungen zur Früherkennung von Gebärmutterkrebs mittels transvaginalem Ultraschall und/oder Endometriumbiopsien scheinen bei fehlenden Symptomen keine besseren Ergebnisse zu erzielen als die Aufmerksamkeit für Symptome mit anschließender Biopsie bei jeder Frau, die Symptome zeigt. Dennoch lassen sich manche Frauen regelmäßig mittels transvaginalem Ultraschall und Endometriumbiopsien untersuchen. Für Frauen vor den Wechseljahren wird ein transvaginaler Ultraschall nicht empfohlen. Frauen sollten mit ihrem Arzt über Nutzen, Risiken, Kosten und Zeitpunkt des transvaginalen Ultraschalls und der Endometriumbiopsien sprechen, um über Untersuchungen entscheiden zu können.
• Operation: Die Entfernung der Gebärmutter (Hysterektomie) verringert bei Frauen mit Lynch-Syndrom das Risiko für Gebärmutterkrebs. Es wurde jedoch nicht gezeigt, dass eine Hysterektomie das Risiko verringert, an Gebärmutterkrebs zu sterben. Frauen sollten nach Abschluss der Kindererziehung mit ihrem Arzt über Nutzen und Risiken einer Hysterektomie sprechen. Der beste Zeitpunkt für die Operation kann je nach Genmutation und familiärer Krebsgeschichte variieren.
• Medikamentöse Behandlung: Orale Kontrazeptiva (Medikamente zur Empfängnisverhütung) können bei Frauen mit Lynch-Syndrom das Risiko für Gebärmutterkrebs verringern. Frauen sollten mit ihrem Arzt über Nutzen, Risiken und Zeitpunkt der Einnahme von Verhütungsmitteln sprechen.

Andere Krebsarten

Die Leitlinien zum Risikomanagement für Menschen mit einer PMS2-Mutation enthalten auch die folgenden Krebsarten. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass es, sofern die Familiengeschichte nicht berücksichtigt wird, nur sehr wenige Belege für ein erhöhtes Risiko oder einen Nutzen des Risikomanagements gibt.

Eierstockkrebs

• Operation: Nach Ansicht von Experten gibt es nicht genügend Belege, um allen Frauen mit einer PMS2-Mutation die Entfernung der Eierstöcke und Eileiter (Salpingo-Oophorektomie) zu empfehlen. Frauen sollten nach Abschluss der Kindererziehung mit ihrem Arzt über Nutzen und Risiken einer Salpingo-Oophorektomie sprechen. Der beste Operationszeitpunkt hängt von der Genmutation und der familiären Krebsgeschichte ab.
• Bewusstsein für Symptome: Experten empfehlen allen Frauen, die Symptome von Eierstockkrebs zu kennen. Frauen sollten ihrem Arzt jedes der folgenden Symptome mitteilen, das einige Wochen anhält oder vom Normalzustand abweicht:
  • Schmerzen im Becken oder Bauch
  • Aufgeblähter Bauch
  • Schwierigkeiten beim Essen
  • Frühes Sättigungsgefühl
  • Häufiges Völlegefühl in der Harnblase

• Früherkennung: Wenn keine Symptome vorliegen, werden regelmäßige Untersuchungen mittels transvaginalem Ultraschall und CA125-Bluttests durchgeführt. Die Früherkennung von Eierstockkrebs hilft jedoch nicht, Eierstockkrebs früh zu erkennen. Frauen, die keine Operation planen, sollten mit ihrem Arzt über Nutzen, Risiken, Kosten und Zeitpunkt des transvaginalen Ultraschalls und des CA125-Tests sprechen.
• Medikamentöse Behandlung: Orale Kontrazeptiva (Medikamente zur Empfängnisverhütung) können bei Frauen mit Lynch-Syndrom das Risiko für Gebärmutterkrebs verringern. Frauen sollten mit ihrem Arzt über Nutzen, Risiken und Zeitpunkt der Einnahme von Verhütungsmitteln sprechen.

Bauchspeicheldrüsenkrebs-Früherkennung bei familiärer Vorgeschichte

• Menschen mit einer PMS2-Mutation und einem an Bauchspeicheldrüsenkrebs erkrankten Verwandten ersten oder zweiten Grades sollten erwägen, Anfang ihrer 50er-Jahre oder 10 Jahre vor dem Diagnosealter des Verwandten mit Untersuchungen zu beginnen.
• Für Menschen, die eine Bauchspeicheldrüsenkrebs-Früherkennung erwägen, empfiehlt das NCCN Untersuchungen in einer erfahrenen Einrichtung und idealerweise unter Studienbedingungen. Vor den Untersuchungen sollten sie mit ihrem Arzt über deren Nutzen, Risiken, Kosten und Einschränkungen sprechen.
• Erwägen Sie eine jährliche Untersuchung mittels kontrastverstärkter MRI-MRCP (Magnetresonanz-Cholangiopankreatografie) und/oder EUS (endoskopischer Ultraschall).

Blasen-, Nieren- und Harnleiterkrebs

• Menschen mit einer familiären Vorgeschichte von Harnwegskrebs sollten erwägen, im Alter zwischen 30 und 35 Jahren mit einer jährlichen Urinanalyse zu beginnen

Hirnkrebs

• Erwägen Sie, im Alter zwischen 25 und 30 Jahren mit körperlichen und neurologischen Untersuchungen zu beginnen.

Magenkrebs

• Für Menschen mit Magenkrebs in der Familie und/oder asiatischer Herkunft:

• Erwägen Sie ab dem Alter von 40 Jahren alle 3 – 5 Jahre eine Magenkrebs-Früherkennung mit einem als EGD bezeichneten Verfahren (esophagogastroduodenocopy – Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD)).
• Falls eine Magenuntersuchung erfolgt, erwägen Sie einen Test auf H. Pylori und dessen Behandlung.

Brustkrebs

• Richten Sie Ihr Brustkrebsrisikomanagement nach Ihrer Familiengeschichte. Eine risikoreduzierende Mastektomie (operative Entfernung der Brüste) wird im Allgemeinen nicht empfohlen.

Krebsbehandlung für PMS2-Träger

Experten führen Forschungsstudien durch, um die besten Behandlungen für Menschen mit einer erblichen PMS2-Mutation zu ermitteln.

Die meisten Krebserkrankungen bei Menschen mit einer erblichen PMS2-Mutation weisen einen Tumorbiomarker auf, der als „MSI – high“ oder „MSI – H“ (microsatellite instability) bekannt ist. Dieser Biomarker wird auch als „MMR – D“ (mismatch repair deficiency) bezeichnet. Ein Tumortest auf MMR – D oder MSI – high kann wichtig sein, weil solche Tumoren mit höherer Wahrscheinlichkeit auf Immuntherapeutika ansprechen, die als Immuncheckpoint-Inhibitoren bekannt sind.

MSI – H bei kolorektalem Krebs

• Bei Menschen mit kolorektalem Krebs im Stadium 2 haben MSI – high-Krebserkrankungen eine gute Prognose (Krankheitsverlauf) und profitieren möglicherweise nicht von einer adjuvanten Therapie mit 5 – Fluorouracil (einer bei kolorektalem Krebs verwendeten Immuntherapie).
• Keytrude (Pembrolizumab) ist ein Immuncheckpoint-Inhibitor zur Behandlung von metastasiertem oder fortgeschrittenem kolorektalem Krebs, der nach einer Behandlung mit einem Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan fortgeschritten ist.
• Opdivo (Nivolumab) ist als Immuncheckpoint-Inhibitor allein oder in Kombination mit Yervoy (Ipilimumab) bei metastasiertem Krebs zugelassen, der nach einer Behandlung mit einem Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan fortgeschritten ist.

Immuncheckpoint-Inhibitoren zur Behandlung jeder MSI – H-Krebserkrankung

• Keytrude (Pembrolizumab) wurde zur Behandlung jedes soliden Tumors zugelassen, der auf MSI – H getestet wurde, nach einer Behandlung fortgeschritten ist und für den keine andere Behandlungsmöglichkeit besteht.

Weitere medizinische Anliegen bei Menschen mit einer erblichen PMS2-Mutation

Kinder, die sowohl von der Mutter als auch vom Vater eine PMS2-Mutation erben, können ein sehr seltenes Syndrom haben, das als “konstitutionelle Mismatch-Reparatur-Defizienz (CMMRD)“ bekannt ist. CMMRD kann mit einem hohen Risiko für verschiedene Krebsarten im Kindes- und Jugendalter verbunden sein. Kinder mit CMMRD-Syndrom können Blutkrebs (hämatologische Tumoren) sowie Tumoren des Gehirns und zentralen Nervensystems entwickeln, während bei Patienten mit Lynch-Syndrom in höherem Alter gewöhnlich kolorektale und andere Krebsarten auftreten. Die meisten, aber nicht alle Menschen mit CMMRD ähneln Patienten mit Neurofibromatose, einer genetischen Störung, bei der sich Tumoren am Nervengewebe bilden. Dabei zeigen sie insbesondere harmlose hellbraune „café au lait“-Flecken auf der Haut. Damit ein Kind das CMMRD-Syndrom hat, müssen sowohl die Mutter als auch der Vater eine PMS2-Mutation tragen. Wenn bei einer Person des Paares eine Mutation bekannt ist, kann das Paar vor einem Kinderwunsch mit einem genetischen Berater darüber sprechen, ob die andere Person getestet werden sollte.

Eltern haben die Möglichkeit, zur Auswahl von Embryonen ohne erbliche PMS2-Mutationen assistierte Reproduktionstechnologie und Präimplantationsdiagnostik zu verwenden.