Что такое мутация PMS2? Риск какого рака она повышает?

Что такое наследственная мутация PMS2? Общие сведения для носителей

• Название PMS2 происходит от «PMS1 (Protein Mismatch repair System component) homolog 2», а ген PMS2 расположен на хромосоме 7. Белок PMS2, продукт гена PMS2, участвует в репарации повреждений ДНК как фермент эндонуклеаза, играющий важную роль в этом процессе.
• И мужчины, и женщины могут иметь в гене PMS2 мутацию.
• В гене PMS2 наследственные мутации связаны с синдромом Линча. Синдром Линча имеет и другое название: наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC).
• У носителей наследственной мутации PMS2 повышен риск большинства видов рака, но особенно высок риск рака толстой кишки (ободочной и прямой) и матки (эндометрия).
• Для носителей мутации PMS2 существуют руководства по скринингу определённых видов рака и их профилактике.
• Носители наследственной мутации PMS2, у которых диагностирован рак, могут получить определённые виды лечения или участвовать в клинических исследованиях.
• У детей, унаследовавших мутацию PMS2 и от матери, и от отца, может быть редкий синдром, известный как конституциональная недостаточность репарации неспаренных оснований (CMMRD), который значительно повышает риск различных видов рака в детстве и юности.

Риск каких видов рака повышает наследственная мутация PMS2?

Если на наследственную мутацию PMS2 результат вашего генетического теста оказался положительным, рекомендуется обратиться к специалистам, которые смогут изучить ваш личный и семейный онкологический анамнез и помочь выбрать лучший план управления риском рака, — к мультидисциплинарной онкологической команде.

У носителей наследственной мутации PMS2 на протяжении жизни повышен риск многих видов рака. Кроме того, эти заболевания обычно возникают раньше, чем у людей в общей популяции.

Наиболее распространённые виды рака, связанные с мутацией PMS2:

• Колоректальный рак
  • Пожизненный риск в общей популяции составляет 4%, а у этих людей — от % 8,7 до 20.
  • Средний возраст постановки диагноза в общей популяции — 68 – 72 года, а у этих людей — 61 – 66 лет.

• Рак матки
  • Пожизненный риск в общей популяции составляет 3%, а у этих людей — от % 13 до 26.
  • Средний возраст постановки диагноза в общей популяции — 60 лет, а у этих людей — 49 – 50 лет.

Риски других видов рака

Точный риск кожных разрастаний, называемых себацейными неоплазиями кожи, ясно не определён, однако специалисты считают, что мутация PSM2 повышает этот риск.

Риски следующих видов рака у носителей мутации PMS2 остаются предметом обсуждения. Перечисленные ниже виды рака связаны с другими генами синдрома Линча. Однако некоторые исследования не показывают повышения их риска у носителей мутации PMS2.

• Рак яичников
• Рак желудка
• Рак мочевого пузыря и других отделов мочевыводящих путей
• Рак тонкой кишки
• Рак центральной нервной системы
• Рак поджелудочной железы
• Рак молочной железы у женщин
• Рак предстательной железы

Исследования влияния мутаций гена PMS2 на риски рака продолжаются.

Как управлять рисками носителям наследственной мутации PMS2?

Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) предоставляет рекомендации по управлению рисками для мужчин и женщин с мутацией PMS2. Рекомендуется обратиться к специалисту, который изучит личный и семейный онкологический анамнез и поможет определить лучший план управления рисками, — к врачу-генетику.

Рекомендации NCCN по управлению рисками у носителей мутации PMS2 содержат сведения о следующих видах рака:

• Колоректальный рак
• Рак матки
• Другие виды рака

Колоректальный рак

• Пройдите колоноскопию в возрасте 30 -35 лет (или за 2 – 5 лет до самого раннего возраста рака толстой кишки в семье, если диагноз был поставлен до 25 лет).
• Повторяйте колоноскопию каждые 1 – 2 года. Обсудите с врачом, следует ли проходить скрининг ежегодно или раз в два года. Мужчины, люди старше 40 лет и люди с раком толстой кишки или полипами в анамнезе могут получить наибольшую пользу от ежегодного скрининга.
• Ежедневный приём аспирина может снижать риск колоректального рака. Оптимальная доза и сроки приёма неизвестны. Недавние исследования показали, что ежедневный приём 600 mg аспирина снижает риск колоректального рака у людей с синдромом Линча. Обсудите с врачом пользу и риски, оптимальные сроки и дозу.

Рак матки

• Осведомлённость о симптомах и биопсия: Рак матки часто можно выявить рано по симптомам с последующей биопсией. Поэтому специалисты рекомендуют всем женщинам знать симптомы рака матки и сразу сообщать врачу о любых сохраняющихся проявлениях.
  • Необычные выделения из влагалища
  • Боль в области таза или живота
  • Вздутие живота
  • Трудности при приёме пищи
  • Частое ощущение наполненности мочевого пузыря

• Скрининг: При отсутствии симптомов регулярный скрининг рака матки с трансвагинальным УЗИ и / или биопсией эндометрия, по-видимому, не даёт лучших результатов, чем осведомлённость о симптомах с последующей биопсией у каждой женщины с симптомами. Тем не менее некоторые женщины регулярно проходят трансвагинальное УЗИ и биопсию эндометрия. Трансвагинальное УЗИ не рекомендуется женщинам до менопаузы. Чтобы принять решение о скрининге, женщинам следует обсудить с врачом пользу, риски, стоимость и сроки этих исследований.
• Хирургия: Удаление матки (гистерэктомия) снижает риск рака матки у женщин с синдромом Линча. Однако не показано, что гистерэктомия снижает риск смерти от рака матки. После завершения деторождения женщинам следует обсудить с врачом пользу и риски гистерэктомии. Оптимальное время операции может зависеть от генной мутации и семейного онкологического анамнеза.
• Лекарственное лечение: Пероральные контрацептивы (противозачаточные препараты) могут снижать риск рака матки у женщин с синдромом Линча. Пользу, риски и сроки применения контрацептивов следует обсудить с врачом.

Другие виды рака

Руководства по управлению рисками у носителей мутации PMS2 включают и следующие виды рака. Однако отмечается, что доказательств повышения риска или пользы соответствующих мер очень мало, если не учитывать семейный анамнез.

Рак яичников

• Хирургия: По мнению специалистов, недостаточно данных, чтобы рекомендовать удаление яичников и маточных труб (сальпингоофорэктомию) всем женщинам с мутацией PMS2. После завершения деторождения женщинам следует обсудить с врачом пользу и риски этой операции. Оптимальное время зависит от генной мутации и семейного онкологического анамнеза.
• Осведомлённость о симптомах: Специалисты рекомендуют всем женщинам знать симптомы рака яичников. Женщинам следует сообщать врачу о любом из следующих симптомов, сохраняющемся несколько недель, и о необычных для них состояниях:
  • Боль в области таза или живота
  • Вздутие живота
  • Трудности при приёме пищи
  • Раннее насыщение
  • Частое ощущение наполненности мочевого пузыря

• Скрининг: При отсутствии симптомов проводится регулярный скрининг с трансвагинальным УЗИ и анализами крови CA125. Однако скрининг рака яичников не помогает выявлять его на ранней стадии. Женщинам, не планирующим операцию, следует обсудить с врачом пользу, риски, стоимость и сроки трансвагинального УЗИ и CA125.
• Лекарственное лечение: Пероральные контрацептивы (противозачаточные препараты) могут снижать риск рака матки у женщин с синдромом Линча. Пользу, риски и сроки применения контрацептивов следует обсудить с врачом.

Скрининг рака поджелудочной железы при семейном анамнезе

• Носителям мутации PMS2, у которых родственник первой или второй степени родства болел раком поджелудочной железы, следует рассмотреть скрининг в начале 50-х лет жизни либо за 10 лет до возраста постановки диагноза родственнику.
• Для людей, рассматривающих скрининг рака поджелудочной железы, NCCN рекомендует проводить его в опытном учреждении и, в идеале, в рамках исследования. До скрининга следует обсудить с врачом его пользу, риски, стоимость и ограничения.
• Рассмотрите ежегодный скрининг с контрастной MRI-MRCP (магнитно-резонансной холангиопанкреатографией) и / или EUS (эндоскопическим УЗИ).

Рак мочевого пузыря, почек и мочеточника

• Людям с семейным анамнезом рака мочевыводящих путей следует рассмотреть начало ежегодного анализа мочи в возрасте 30 – 35 лет

Рак мозга

• Рассмотрите начало физических и неврологических осмотров в возрасте 25 – 30 лет.

Рак желудка

• Для людей с раком желудка в семейном анамнезе и / или азиатского происхождения:

• Рассмотрите скрининг рака желудка в 40 лет каждые 3 – 5 лет с помощью метода EGD (esophagogastroduodenocopy — эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС)).
• Если проводится скрининг желудка, рассмотрите тестирование и лечение H. Pylori.

Рак молочной железы

• Управляйте риском рака молочной железы с учётом семейного анамнеза. Снижающая риск мастэктомия (хирургическое удаление молочных желёз) обычно не рекомендуется.

Лечение рака у носителей PMS2

Специалисты проводят исследования, чтобы определить лучшие методы лечения для носителей наследственной мутации PMS2.

Большинство опухолей у носителей наследственной мутации PMS2 имеют опухолевый биомаркер «MSI – high», или «MSI – H» (microsatellite instability). Этот биомаркер также называют «MMR – D» (mismatch repair deficiency). Тестирование опухоли на MMR – D или MSI – high может быть важным, поскольку такие опухоли с большей вероятностью отвечают на иммунотерапевтические препараты — ингибиторы иммунных контрольных точек.

Колоректальный рак MSI – H

• У людей с колоректальным раком 2-й стадии опухоли MSI – high имеют хороший прогноз (течение заболевания) и могут не получать пользы от адъювантной терапии 5 – Fluorourasil (иммунотерапии, применяемой при колоректальном раке).
• Keytrude (пембролизумаб) — ингибитор иммунных контрольных точек, применяемый для лечения метастатического или распространённого колоректального рака, прогрессирующего после фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.
• Opdivo (ниволумаб) одобрен как ингибитор иммунных контрольных точек, применяемый самостоятельно или вместе с Yervoy (ипилимумабом) при метастатическом раке, прогрессирующем после фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.

Ингибиторы иммунных контрольных точек для лечения любого рака MSI – H

• Keytrude (пембролизумаб) одобрен для лечения любой солидной опухоли с положительным тестом MSI – H, прогрессирующей после лечения, когда нет других вариантов терапии.

Другие медицинские вопросы для носителей наследственной мутации PMS2

У детей, унаследовавших мутацию PMS2 и от матери, и от отца, может быть «конституциональная недостаточность репарации неспаренных оснований (CMMRD)» — очень редкий синдром. CMMRD может сопровождаться высоким риском различных видов рака в детстве и юности. У детей с CMMRD могут возникать опухоли крови (гематологические) и мозга / центральной нервной системы, а у более взрослых пациентов с синдромом Линча обычно встречаются колоректальный и другие виды рака. У большинства, хотя и не у всех пациентов с CMMRD, имеются проявления, напоминающие нейрофиброматоз — генетическое заболевание, вызывающее опухоли нервной ткани, в частности безвредные светло-коричневые пятна кожи цвета «café au lait». Чтобы у ребёнка был CMMRD, мутация PMS2 должна быть и у матери, и у отца. Если у одного из партнёров известна мутация, перед рождением детей пара может обсудить с генетическим консультантом тестирование другого партнёра.

Родители могут выбрать эмбрионы без наследственных мутаций PMS2, используя вспомогательные репродуктивные технологии и преимплантационную генетическую диагностику.