PMS2 mutasiyası nədir? Hansı xərçəngin riskini artırır?

İrsi PMS2 mutasiyası nədir? Daşıyıcı şəxslər üçün ümumi məlumat

• PMS2 adı “PMS1 (Protein Mismatch repair System component) homolog 2”dən gəlir və PMS2 geni 7-ci xromosomda yerləşir. PMS2 geninin məhsulu olan PMS2 zülalı DNA zədəsinin bərpasında mühüm rol oynayan endonukleaza fermentidir.
• Həm kişilər, həm də qadınlar PMS2 genində mutasiya daşıya bilərlər.
• PMS2 genindəki irsi mutasiyalar Lynch sindromu ilə əlaqəlidir. Lynch sindromu üçün başqa ad da İrsi qeyri-polipoz kolorektal xərçəngdir (HNPCC).
• İrsi PMS2 mutasiyası daşıyanlar əksər xərçənglər üçün daha yüksək riskə malikdirlər, lakin xüsusilə yoğun bağırsaq (kolon və rektum) və uşaqlıq (endometrium) xərçəngi başlıca riskli xərçəng növləridir.
• PMS2 mutasiyası daşıyanlarda müəyyən xərçənglərin skrininqi və qarşısının alınması üçün rəhbərliklər var.
• İrsi PMS2 mutasiyası daşıyan və xərçəng diaqnozu qoyulan şəxslər müəyyən müalicələrə və ya klinik araşdırmalara qatıla bilərlər.
• PMS2 mutasiyasını həm anadan, həm atadan irsən alan uşaqlar Konstitusional Uyğunsuzluq Bərpası Çatışmazlığı (CMMRD) adlı nadir sindroma malik ola bilər; bu da uşaqlıq və gənclikdə müxtəlif xərçənglər üçün yüksək risk yaradır.

İrsi PMS2 mutasiyası hansı xərçənglərin riskini artırır?

İrsi PMS2 mutasiyası üçün genetik testiniz müsbət çıxıbsa, sizin və ailənizin xərçəng keçmişinə baxıb riskinizi idarə etmək üçün ən yaxşı planı seçməyinizə kömək edə bilən multidissiplinar işləyən onkologiya komandası ilə əlaqə saxlamağınız tövsiyə olunur.

İrsi PMS2 mutasiyası daşıyanlar ömürboyu bir çox xərçəng üçün daha yüksək risk daşıyırlar. Xərçənglər həmçinin ümumi əhali ilə müqayisədə daha erkən yaşda yaranmağa meyillidir.

PMS2 mutasiyası ilə əlaqəli ən geniş yayılmış xərçənglər bunlardır:

• Kolorektal xərçəng
  • Ömürboyu risk ümumi əhalidə % 4, bu şəxslərdə isə % 8,7 ilə 20 arasındadır.
  • Orta diaqnoz yaşı ümumi əhalidə 68 – 72, bu şəxslərdə isə 61 – 66 arasındadır.

• Uşaqlıq xərçəngi
  • Ömürboyu risk ümumi əhalidə % 3, bu şəxslərdə isə % 13 ilə 26 arasındadır.
  • Orta diaqnoz yaşı ümumi əhalidə 60, bu şəxslərdə isə 49 – 50-dir.

Digər xərçəng riskləri

Dərinin piy vəzi neoplaziyası adlanan dəri böyümələri üçün dəqiq risk aydın müəyyən edilməyib, lakin mütəxəssislər PSM2 mutasiyasının riski artırdığına inanırlar.

PMS2 mutasiyası daşıyanlarda aşağıdakı xərçənglərin riskləri müzakirə mövzusudur. Bu xərçənglər Lynch sindromu ilə əlaqəli digər genlərlə bağlıdır. Lakin bəzi araşdırmalar PMS2 mutasiyası daşıyanlarda bu xərçənglər üçün risk artımı göstərmir.

• Yumurtalıq xərçəngi
• Mədə xərçəngi
• Sidik kisəsi və digər sidik yolu xərçəngləri
• Nazik bağırsaq xərçəngi
• Mərkəzi sinir sistemi xərçəngi
• Mədəaltı vəzi xərçəngi
• Qadınlarda döş xərçəngi
• Prostat xərçəngi

PMS2 genindəki mutasiyaların xərçəng risklərinə necə təsir etdiyinə dair araşdırmalar davam edir.

İrsi PMS2 mutasiyası daşıyanlarda risk necə idarə olunmalıdır?

Milli Kompleks Xərçəng Şəbəkəsi (NCCN), PMS2 mutasiyalı kişi və qadınlar üçün risk idarəetmə rəhbərlikləri təqdim edir. Sizin və ailənizin xərçəng keçmişinə baxa və ən yaxşı risk idarəetmə planını müəyyən etməyə kömək edə bilən mütəxəssis genetiklə görüşməyiniz tövsiyə olunur.

PMS2 mutasiyası daşıyanlar üçün NCCN risk idarəetmə rəhbərlikləri aşağıdakı xərçənglər barədə məlumat verir:

• Kolorektal xərçəng
• Uşaqlıq xərçəngi
• Digər xərçənglər

Kolorektal xərçəng

• 30 -35 yaşlar arasında kolonoskopiya etdirin (və ya diaqnoz 25 yaşdan əvvəl qoyulubsa, ailədəki ən erkən kolon xərçəngi yaşından 2 – 5 il əvvəl).
• 1 – 2 ildən bir təkrar kolonoskopiya etdirin. Skrininqin illik və ya iki ildən bir olması barədə həkiminizlə danışın. Kişilər, 40 yaşdan yuxarı şəxslər və kolon xərçəngi və ya kolon polipi tarixçəsi olanlar illik skrininqdən ən çox fayda ala bilərlər.
• Gündəlik aspirin kolorektal xərçəng riskini azalda bilər. Aspirinin ən yaxşı dozası və zamanlaması bilinmir. Yeni araşdırmalar gündəlik 600 mg aspirin qəbulunun Lynch sindromlu şəxslərdə kolorektal xərçəng riskini azaltdığını müəyyən edib. Fayda və risklər, ən yaxşı zamanlama və doza barədə həkiminizlə danışın.

Uşaqlıq xərçəngi

• Əlamətlər barədə məlumatlılıq və biopsiya: Uşaqlıq xərçəngi çox vaxt ardınca biopsiya aparılan əlamətlərə əsasən erkən aşkar edilə bilər. Buna görə mütəxəssislər bütün qadınların uşaqlıq xərçəngi əlamətlərindən xəbərdar olmasını və davam edən hər hansı halı dərhal həkimə bildirməsini tövsiyə edirlər.
  • Anormal vaginal axıntı
  • Çanaqda və ya qarında ağrı
  • Qarında şişkinlik
  • Yemək yeməkdə çətinlik
  • Sidik kisəsində tez-tez doluluq hissi

• Skrininq: Əlamət olmadıqda transvaginal ultrasəs və / və ya endometrium biopsiyaları ilə müntəzəm uşaqlıq xərçəngi skrininqi, hər hansı əlamətli qadında biopsiya ilə davam etdirilən əlamət məlumatlılığından daha yaxşı nəticə verir kimi görünmür. Buna baxmayaraq, bəzi qadınlar müntəzəm transvaginal ultrasəs və endometrium biopsiyaları ilə skrininq etdirirlər. Transvaginal ultrasəs menopauzadan əvvəlki qadınlara tövsiyə olunmur. Qadınlar skrininq qərarı vermək üçün transvaginal ultrasəs və endometrium biopsiyasının faydalarını, risklərini, qiymətini və zamanlamasını həkimləri ilə danışmalıdırlar.
• Cərrahiyyə: Uşaqlığın çıxarılması (histerektomiya) Lynch sindromlu qadınlarda uşaqlıq xərçəngi riskini azaldır. Lakin histerektomiyanın uşaqlıq xərçəngindən ölüm riskini azaltdığı göstərilməyib. Qadınlar uşaq böyütməyi bitirdikdən sonra histerektomiyanın fayda və risklərini həkimləri ilə danışmalıdırlar. Əməliyyat üçün ən yaxşı dövr gen mutasiyası və ailədəki xərçəng keçmişinə görə dəyişə bilər.
• Dərman müalicəsi: Ağızdan qəbul edilən kontraseptivlər (hamiləlikdən qoruyan dərmanlar) Lynch sindromlu qadınlarda uşaqlıq xərçəngi riskini azalda bilər. Qadınlar kontraseptivlərin faydaları, riskləri və zamanlaması barədə həkimləri ilə danışmalıdırlar.

Digər xərçənglər

PMS2 mutasiyası daşıyanlar üçün risk idarəsini təqdim edən rəhbərliklərdə aşağıdakı xərçənglər də yer alır. Lakin ailə keçmişi nəzərə alınmadıqca artmış riskə və ya idarəetmədən faydaya dair çox az sübut olduğuna diqqət çəkilir.

Yumurtalıq xərçəngi

• Cərrahiyyə: Mütəxəssislərə görə PMS2 mutasiyası daşıyan bütün qadınlara yumurtalıqların və fallop borularının çıxarılmasını (salpinqo – ooforektomiya) tövsiyə etmək üçün yetərli qeyd yoxdur. Qadınlar uşaq böyütməyi bitirdikdən sonra salpinqo – ooforektomiyanın fayda və riskləri barədə həkimləri ilə danışmalıdırlar. Əməliyyat üçün ən yaxşı dövr gen mutasiyası və ailənin xərçəng keçmişinə görə dəyişir.
• Əlamətlər barədə məlumatlılıq: Mütəxəssislər bütün qadınların yumurtalıq xərçəngi əlamətlərini bilməsini tövsiyə edirlər. Qadınlar aşağıdakı əlamətlərdən bir neçə həftə davam edən hər hansı birini və normaldan fərqli halları həkimlərinə bildirməlidirlər:
  • Çanaqda və ya qarında ağrı
  • Qarında şişkinlik
  • Yemək yeməkdə çətinlik
  • Erkən toxluq hissi
  • Sidik kisəsində tez-tez doluluq hissi

• Skrininq: Əlamətlər olmadıqda transvaginal ultrasəs və CA125 qan testləri ilə müntəzəm skrininq etdirilir. Lakin yumurtalıq xərçəngi skrininqi onu erkən aşkar etməyə kömək etmir. Əməliyyat planlamayan qadınlar transvaginal ultrasəs və CA125-in faydalarını, risklərini, qiymətini və zamanlamasını həkimləri ilə danışmalıdırlar.
• Dərman müalicəsi: Ağızdan qəbul edilən kontraseptivlər (hamiləlikdən qoruyan dərmanlar) Lynch sindromlu qadınlarda uşaqlıq xərçəngi riskini azalda bilər. Qadınlar kontraseptivlərin faydaları, riskləri və zamanlaması barədə həkimləri ilə danışmalıdırlar.

Ailə keçmişi olanlarda mədəaltı vəzi xərçəngi skrininqi

• PMS2 mutasiyası daşıyan, birinci və ya ikinci dərəcəli qohumunda mədəaltı vəzi xərçəngi olanlar 50-li yaşların əvvəlində və ya qohumunun diaqnoz yaşından 10 il əvvəl skrininqi nəzərdən keçirməlidirlər.
• Mədəaltı vəzi xərçəngi skrininqi düşünənlər üçün NCCN təcrübəli müəssisədə, ideal olaraq araşdırma şəraitində skrininq tövsiyə edir. İnsanlar skrininqdən əvvəl onun faydaları, riskləri, qiyməti və məhdudiyyətlərini həkimləri ilə danışmalıdırlar.
• Kontrastlı MRI-MRCP (maqnit rezonans xolangiopankreatoqrafiya) və / və ya EUS (endoskopik ultrasəs) ilə illik skrininqi nəzərdən keçirin.

Sidik kisəsi, böyrək və sidik axarı xərçəngi

• Ailədə sidik yolu xərçəngi keçmişi olanlar 30 – 35 yaş arasında illik sidik analizinə başlamağı nəzərdən keçirməlidirlər

Beyin xərçəngi

• 25 – 30 yaş arasında fiziki və nevroloji müayinəyə başlamağı nəzərdən keçirin.

Mədə xərçəngi

• Ailəsində mədə xərçəngi olanlar və / və ya Asiya mənşəli şəxslər üçün:

• 40 yaşında hər 3 – 5 ildən bir EGD (esophagogastroduodenocopy – ezofaqoqastroduodenoskopiya (ÖGD)) üsulu ilə mədə xərçəngi skrininqini nəzərdən keçirin.
• Mədə skrininqi aparılırsa, H. Pylori testini və müalicəsini nəzərdən keçirin.

Döş xərçəngi

• Döş xərçəngi riskinizi ailə keçmişinə əsasən idarə edin. Riskazaldıcı mastektomiya (döşlərin cərrahi çıxarılması) ümumilikdə tövsiyə olunmur.

PMS2 daşıyanlar üçün xərçəng müalicəsi

Mütəxəssislər irsi PMS2 mutasiyası daşıyanlar üçün ən yaxşı müalicələri öyrənmək məqsədilə araşdırmalar aparırlar.

İrsi PMS2 mutasiyası daşıyanlarda əksər xərçənglər “MSI – high” və ya “MSI – H” (mikrosatellit qeyri-sabitliyi) adlı şiş biogöstəricisinə malik olacaq. Bu biogöstərici həmçinin “MMR – D” (uyğunsuzluq bərpası çatışmazlığı) adlanır. MMR – D və ya MSI – high üçün şiş testi əhəmiyyətli ola bilər, çünki bu şişlərin immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları adlı immunoterapiya agentlərinə cavab ehtimalı daha yüksəkdir.

MSI – H kolorektal xərçəng

• 2-ci mərhələ kolorektal xərçəngli şəxslərdə MSI – high xərçənglərinin proqnozu (xəstəliyin gedişi) yaxşıdır və 5 – Fluorourasil adyuvant müalicədən (kolorektal xərçəngdə istifadə olunan immunoterapiya) faydalanmaya bilərlər.
• Keytrude (pembrolizumab) floropirimidin, oksaliplatin və irinotekan müalicəsindən sonra irəliləyən metastatik və ya irəliləmiş kolorektal xərçəngin müalicəsində istifadə olunan immun nəzarət nöqtəsi inhibitorudur.
• Opdivo (nivolumab) floropirimidin, oksaliplatin və irinotekandan sonra irəliləyən metastatik xərçəng üçün Yervoy (ipilimumab) ilə kombinasiyada və ya tək istifadə edilən immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru kimi təsdiqlənib.

Hər hansı MSI – H xərçənginin müalicəsi üçün immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları

• Keytrude (pembrolizumab) müalicədən sonra irəliləyən və başqa müalicə seçimi olmayan, MSI – H üçün test edilən hər hansı solid şişin müalicəsinə təsdiqlənib.

İrsi PMS2 mutasiyası daşıyanlar üçün digər tibbi narahatlıqlar

PMS2 mutasiyasını həm anadan, həm atadan irsən alan uşaqlar “konstitusional uyğunsuzluq bərpası çatışmazlığı (CMMRD)” adlı çox nadir sindroma malik ola bilərlər. CMMRD uşaqlıq və gənclikdə müxtəlif xərçənglər üçün yüksək risk yarada bilər. CMMRD sindromlu uşaqlarda qan (hematoloji) və beyin / mərkəzi sinir sistemi şişləri ola bilər və daha irəli yaşda Lynch sindromlu xəstələrdə adətən kolorektal və digər xərçənglər görülür. CMMRD xəstələrinin hamısı olmasa da əksəriyyəti sinir toxumasında şişlər yaradan genetik pozuntu olan neyrofibromatoza bənzəyir; bu, xüsusilə zərərsiz, dəridə açıq qəhvəyi “café au lait” ləkələr göstərir. Uşaqda CMMRD olması üçün həm anada, həm atada PMS2 mutasiyası olmalıdır. Cütlükdən birinin məlum mutasiyası varsa, uşaq sahibi olmazdan əvvəl digərinin testi barədə genetik məsləhətçi ilə danışmaq istəyə bilərlər.

Valideynlərin irsi PMS2 mutasiyası olmayan embrionları seçmək üçün yardımçı reproduktiv texnologiya və preimplantasiya genetik diaqnostikası istifadə etmək seçimi var.