جهش PMS2 چیست و خطر کدام سرطان‌ها را بیشتر می‌کند؟

جهش ارثی PMS2 چیست؟ اطلاعات کلی برای حاملان

• نام PMS2 از «PMS1 (Protein Mismatch repair System component) homolog 2» می‌آید و ژن PMS2 در کروموزوم 7 است. محصول ژن PMS2، یعنی پروتئین PMS2، آنزیم اندونوکلئازی است که در ترمیم آسیب DNA نقش مهمی دارد.
• مردان و زنان هر دو می‌توانند در ژن PMS2، جهش داشته باشند.
• جهش‌های ژن PMS2 از نوع ارثی با سندرم لینچ ارتباط دارند. سندرم لینچ نام دیگری نیز دارد: سرطان کولورکتال ارثیِ غیرپولیپوزی (HNPCC).
• حاملان جهش ارثی PMS2 برای بیشتر سرطان‌ها در معرض خطر بالاترند؛ به‌ویژه روده بزرگ (کولون و رکتوم) و سرطان رحم (آندومتر) از مهم‌ترین انواع پرخطرند.
• برای افراد با جهش PMS2، درباره سرطان‌های مشخص، راهنماهایی برای غربالگری و پیشگیری وجود دارد.
• حاملان جهش ارثی PMS2 که سرطان در آن‌ها تشخیص داده شده، می‌توانند درمان‌های مشخصی بگیرند یا در کارآزمایی‌های بالینی شرکت کنند.
• کودکانی که جهش PMS2 را هم از مادر و هم از پدر ارث می‌برند، ممکن است سندرم نادری به نام نقص سرشتیِ ترمیم عدم‌تطابق (CMMRD) داشته باشند که خطر انواع سرطان را در کودکی و نوجوانی بسیار بالا می‌برد.

جهش ارثی PMS2 خطر کدام سرطان‌ها را افزایش می‌دهد؟

اگر برای جهش ارثی PMS2، آزمایش ژنتیکی شما مثبت شده، توصیه می‌شود با تیمی تماس بگیرید که سابقه سرطان شما و خانواده‌تان را بررسی و به انتخاب بهترین برنامه مدیریت خطر کمک کند؛ یعنی یک تیم انکولوژی چندتخصصی.

حاملان جهش ارثی PMS2 در طول عمر، خطر بالاتر بسیاری از سرطان‌ها را دارند. همچنین سرطان در آن‌ها معمولاً زودتر از جمعیت عمومی رخ می‌دهد.

شایع‌ترین سرطان‌های مرتبط با جهش PMS2 عبارت‌اند از:

• سرطان کولورکتال
  • خطر مادام‌العمر در جمعیت عمومی % 4 است، اما در این افراد بین % 8,7 و 20 است.
  • میانگین سن تشخیص در جمعیت عمومی بین 68 – 72 و در این افراد بین 61 – 66 سال است.

• سرطان رحم
  • خطر مادام‌العمر در جمعیت عمومی % 3 است، اما در این افراد بین % 13 و 26 است.
  • میانگین سن تشخیص در جمعیت عمومی 60 و در این افراد 49 – 50 سال است.

خطر سرطان‌های دیگر

برای رشدهای پوستی به نام نئوپلازی سباسه، خطر دقیق روشن نشده؛ اما متخصصان معتقدند جهش PSM2 خطر را بیشتر می‌کند.

درباره خطر سرطان‌های زیر در حاملان جهش PMS2 اختلاف‌نظر وجود دارد. این سرطان‌ها با ژن‌های دیگر مرتبط با سندرم لینچ ارتباط دارند؛ اما برخی مطالعات، افزایش خطر آن‌ها را در حاملان جهش PMS2 نشان نداده‌اند.

• سرطان تخمدان
• سرطان معده
• سرطان مثانه و دیگر بخش‌های دستگاه ادراری
• سرطان روده باریک
• سرطان دستگاه عصبی مرکزی
• سرطان لوزالمعده
• سرطان پستان در زنان
• سرطان پروستات

پژوهش درباره اثر جهش‌های PMS2 بر خطر سرطان ادامه دارد.

مدیریت خطر در حاملان جهش ارثی PMS2 چگونه باشد؟

شبکه ملی جامع سرطان (NCCN)، برای زنان و مردان دارای جهش PMS2، راهنمای مدیریت خطر دارد. برای بررسی سابقه سرطان خود و خانواده و کمک به تعیین بهترین برنامه، توصیه می‌شود با متخصص ژنتیک دیدار کنید.

راهنمای NCCN برای مدیریت خطر در حاملان جهش PMS2، اطلاعات سرطان‌های زیر را دارد:

• سرطان کولورکتال
• سرطان رحم
• سرطان‌های دیگر

سرطان کولورکتال

• کولونوسکوپی را در 30 -35سالگی انجام دهید؛ یا اگر تشخیص خانوادگی پیش از 25سالگی بوده، از 2 – 5 سال پیش از زودترین سن سرطان کولون در خانواده.
• کولونوسکوپی را هر 1 – 2 سال تکرار کنید. درباره سالانه یا دوسالانه بودن با پزشک صحبت کنید. مردان، افراد بالاتر از 40 سال و کسانی با سابقه سرطان کولون یا پولیپ، شاید بیشترین سود را از غربالگری سالانه ببرند.
• آسپرین روزانه ممکن است خطر سرطان کولورکتال را کم کند. بهترین دوز و زمان آن معلوم نیست. پژوهش‌های تازه نشان داده‌اند آسپرین روزانه 600 mg، خطر سرطان کولورکتال در سندرم لینچ را کاهش می‌دهد. درباره فایده، خطر، بهترین زمان و دوز با پزشک گفت‌وگو کنید.

سرطان رحم

• آگاهی از علائم و نمونه‌برداری: سرطان رحم اغلب بر پایه علائم و سپس نمونه‌برداری، زود شناسایی می‌شود. از این رو متخصصان می‌خواهند همه زنان علائم را بشناسند و هر مورد مداوم را فوری به پزشک بگویند.
  • ترشح غیرطبیعی واژن
  • درد لگن یا شکم
  • نفخ شکم
  • دشواری در غذا خوردن
  • احساس مکرر پُری مثانه

• غربالگری: در نبود علائم، غربالگری منظم سرطان رحم با سونوگرافی واژینال و/یا نمونه‌برداری آندومتر، ظاهراً از توجه به علائم و نمونه‌برداری در زنان علامت‌دار، نتیجه بهتری ندارد. با این حال بعضی زنان به‌طور منظم این روش‌ها را انجام می‌دهند. سونوگرافی واژینال برای زنان پیش از یائسگی توصیه نمی‌شود. زنان برای تصمیم‌گیری باید درباره فواید، خطرها، هزینه و زمان این دو روش با پزشک صحبت کنند.
• جراحی: برداشتن رحم (هیسترکتومی) خطر سرطان رحم را در زنان دارای سندرم لینچ کم می‌کند؛ اما کاهش خطر مرگ ناشی از این سرطان با هیسترکتومی نشان داده نشده است. زنان پس از پایان فرزندآوری، درباره فواید و خطرهای آن با پزشک صحبت کنند. بهترین زمان جراحی می‌تواند به جهش ژن و سابقه سرطان خانواده وابسته باشد.
• درمان دارویی: داروهای خوراکی پیشگیری از بارداری ممکن است خطر سرطان رحم را در سندرم لینچ کم کنند. درباره فواید، خطرها و زمان مصرف آن‌ها باید با پزشک گفت‌وگو کرد.

سرطان‌های دیگر

راهنماهای مدیریت خطر در جهش PMS2 سرطان‌های زیر را هم در بر می‌گیرند. اما تأکید می‌شود، جز با توجه به سابقه خانواده، شواهد افزایش خطر یا سودِ مدیریت آن بسیار اندک است.

سرطان تخمدان

• جراحی: به گفته متخصصان، شواهد کافی برای توصیه برداشتن تخمدان‌ها و لوله‌های فالوپ، یا سالپنگو–اوفورکتومی، در همه زنان با جهش PMS2 وجود ندارد. زنان پس از پایان فرزندآوری درباره فایده و خطر این عمل با پزشک صحبت کنند. بهترین زمان به جهش ژن و سابقه سرطان خانواده بستگی دارد.
• آگاهی از علائم: متخصصان توصیه می‌کنند همه زنان علائم سرطان تخمدان را بدانند. هر یک از علائم زیر که چند هفته بماند یا با حالت معمول فرق کند، باید به پزشک گفته شود:
  • درد لگن یا شکم
  • نفخ شکم
  • دشواری در غذا خوردن
  • احساس سیری زودرس
  • احساس مکرر پُری مثانه

• غربالگری: در نبود علائم، غربالگری منظم با سونوگرافی واژینال و آزمایش خون CA125 انجام می‌شود؛ اما غربالگری سرطان تخمدان به کشف زودرس آن کمک نمی‌کند. زنان بدون برنامه جراحی باید درباره فواید، خطرها، هزینه و زمان سونوگرافی واژینال و CA125 با پزشک حرف بزنند.
• درمان دارویی: داروهای خوراکی پیشگیری از بارداری ممکن است خطر سرطان رحم را در زنان دارای سندرم لینچ کاهش دهند. درباره فواید، خطرها و زمان مصرف با پزشک گفت‌وگو کنند.

غربالگری سرطان لوزالمعده در افراد دارای سابقه خانوادگی

• حاملان جهش PMS2 با خویشاوند درجه اول یا دوم مبتلا به سرطان لوزالمعده، غربالگری را در اوایل دهه 50 زندگی یا از 10 سال پیش از سن تشخیص خویشاوند در نظر بگیرند.
• NCCN برای افرادِ در فکر غربالگری لوزالمعده، مرکز باتجربه و ترجیحاً محیط پژوهشی را توصیه می‌کند. پیش از غربالگری درباره فایده، خطر، هزینه و محدودیت‌ها با پزشک گفت‌وگو کنید.
• غربالگری سالانه با MRI-MRCP با ماده حاجب، یعنی کلانژیوپانکراتوگرافی تشدید مغناطیسی، و/یا EUS، سونوگرافی اندوسکوپیک، را در نظر بگیرید.

سرطان مثانه، کلیه و حالب

• افراد دارای سابقه سرطان ادراری در خانواده، آغاز آزمایش سالانه ادرار را در 30 – 35سالگی در نظر بگیرند

سرطان مغز

• آغاز معاینه جسمی و عصبی را در 25 – 30سالگی در نظر بگیرید.

سرطان معده

• برای افراد دارای سابقه سرطان معده در خانواده و/یا با تبار آسیایی:

• از 40سالگی، غربالگری معده هر 3 – 5 سال با EGD (esophagogastroduodenocopy؛ ازوفاگوگاسترودئودنوسکوپی، ÖGD) را در نظر بگیرید.
• اگر غربالگری معده انجام می‌شود، آزمایش و درمان H. Pylori را در نظر بگیرید.

سرطان پستان

• خطر سرطان پستان را بر پایه سابقه خانوادگی مدیریت کنید. ماستکتومی کاهنده خطر، یعنی برداشتن جراحی پستان‌ها، در مجموع توصیه نمی‌شود.

درمان سرطان در حاملان PMS2

متخصصان برای شناخت بهترین درمان در حاملان جهش ارثی PMS2 پژوهش می‌کنند.

بیشتر سرطان‌ها در حاملان جهش ارثی PMS2، نشانگر توموریِ «MSI – high» یا «MSI – H»، به معنی ناپایداری ریزماهواره‌ای، را خواهند داشت. آن را «MMR – D»، نقص ترمیم عدم‌تطابق، هم می‌نامند. بررسی تومور برای این دو می‌تواند مهم باشد، چون احتمال پاسخ این تومورها به ایمنی‌درمانیِ مهارکننده نقطه وارسی بیشتر است.

سرطان کولورکتال MSI – H

• در سرطان کولورکتال مرحله 2.، تومور MSI – high پیش‌آگهی خوبی دارد و ممکن است از درمان کمکی 5 – Fluorourasil (ایمنی‌درمانیِ مورد استفاده در سرطان کولورکتال) سود نبرد.
• Keytrude (پمبرولیزوماب) مهارکننده نقطه وارسی برای درمان سرطان کولورکتال متاستاتیک یا پیشرفته‌ای است که پس از فلوروپیریمیدین، اکسالی‌پلاتین و ایرینوتکان پیشرفت کرده است.
• Opdivo (نیوولوماب) به‌عنوان مهارکننده نقطه وارسی برای سرطان متاستاتیکِ پیشرفت‌کرده پس از فلوروپیریمیدین، اکسالی‌پلاتین و ایرینوتکان، به‌تنهایی یا همراه Yervoy (ایپیلیموماب) تأیید شده است.

مهارکننده‌های نقطه وارسی برای هر سرطان MSI – H

• Keytrude (پمبرولیزوماب) برای هر تومور جامد با نتیجه MSI – H که پس از درمان پیشرفت کرده و گزینه درمانی دیگری ندارد، تأیید شد.

نگرانی‌های پزشکی دیگر در حاملان جهش ارثی PMS2

کودکانی که جهش PMS2 را از هر دو والد ارث می‌برند، ممکن است سندرم بسیار نادر «نقص سرشتی ترمیم عدم‌تطابق (CMMRD)» داشته باشند. این سندرم خطر سرطان‌های گوناگون را در کودکی و نوجوانی بالا می‌برد. کودکان CMMRD ممکن است تومور خون و مغز یا دستگاه عصبی مرکزی داشته باشند، در حالی که در سن بالاتر، سرطان کولورکتال و انواع دیگر معمولاً در مبتلایان به لینچ دیده می‌شود. بیشتر، هرچند نه همه افراد CMMRD، به نوروفیبروماتوز شباهت دارند؛ اختلالی ژنتیکی با تشکیل تومور روی بافت عصبی، که به‌ویژه لکه‌های پوستی بی‌خطرِ قهوه‌ای روشن «café au lait» نشان می‌دهد. برای CMMRD در کودک، هر دو والد باید جهش PMS2 داشته باشند. اگر یکی از زوج‌ها جهش شناخته‌شده‌ای دارد، پیش از فرزندآوری می‌توانند درباره آزمایش فرد دیگر با مشاور ژنتیک حرف بزنند.

والدین برای انتخاب جنینِ بدون جهش ارثی PMS2، امکان استفاده از فناوری کمک باروری و تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی را دارند.