نوقشت مكانة العلاج المناعي في علاج سرطان القولون في ASCO 2018

لعلاج سرطانات الأمعاء الغليظة (القولون والمستقيم) النقيلية المقاومة للعلاجات القياسية والحاملة للتغير الوراثي المسمى عوز إصلاح عدم التطابق [deficient mismatch repair (dMMR)]، حصلت الأدوية ذات المادتين الفعالتين بيمبروليزوماب ونيفولوماب على الموافقة ، وبذلك دخل العلاج المناعي إلى أورام الجهاز الهضمي.

DNA، يُنسخ بوضع نيوكليوتيد مكمل مقابل كل نيوكليوتيد (مثل الأدينين (A) ومقابله الثايمين (T)، والسيتوزين (C) ومقابله الغوانين (G)). وقد تقع أخطاء (مثل عدم التطابق) في نسخ DNA الذي تتزاوج فيه 3 مليارات نيوكليوتيد. وتكتشفها نظم إصلاح DNA عادة وتصلحها، لكن في بعض السرطانات لا يُصلح عدم التطابق، وتُسمى هذه الحالة عوز إصلاح عدم التطابق [deficient mismatch repair (dMMR)] . السواتل الدقيقة هو اسم تتابعات DNA غير المتطابقة هذه، التي تتكرر وتتراكم وتشكل عبء طفرات الورم المسبب للطفرات. وتُسمى هذه الأورام أيضًا عالية عدم استقرار السواتل الدقيقة (MSI-H).

في الأورام ذات عيب إصلاح عدم التطابق (dMMR)، تكون نتائج المرض أفضل من الأورام التي لا تحمله. ونحو %15 من جميع سرطانات القولون والمستقيم تحمل أورام dMMR، لكن النسبة تقل مع تقدم مرحلة المرض (تنخفض في سرطان القولون والمستقيم بالمرحلة 4. إلى %4).

نظرًا إلى أن حالة dMMR تتنبأ باختلاف المسار السريري للأورام والاستجابة للعلاجات المناعية، فإن فحصها لدى جميع مرضى سرطان القولون والمستقيم أصبح ضروريًاكتوصية أُدرجت في الإرشادات العلاجية الجديدة.

يمكن إجراء اختبار dMMR بالتلوين الكيميائي النسيجي المناعي، وتفاعل البوليميراز المتسلسل (PZR)، و تسلسل الجيل الجديد (NGS). وتتجاوز حساسية الاختبارات 3 جميعها ونوعيتها %90.

• ما ينبغي معرفته عن سرطان القولون والمستقيم

من المعروف منذ زمن أن سرطان القولون إيجابي dMMR يملك بيئة ورمية مناعية دقيقة خاصة (لمفاويات تغزو الورم وتفاعلًا لمفاويًا شبيهًا بداء كرون). وقد قاد نشاط الجهاز المناعي ضد هذه الأورام إلى التجارب الأولى لمثبطات نقاط التفتيش المناعية، وعلى إثرها، في مايو 2017، FDA، لعلاج مرضى سرطان القولون والمستقيم الذين تقدم مرضهم بعد الكيميائي واستنفدوا الخيارات الأخرى، وافقت على بيمبروليزوماب (keytruda).

بعد فترة قصيرة، في يوليو 2017، FDA، لعلاج سرطانات القولون والمستقيم إيجابية dMMR التي سبق علاجها أيضًا، وافقت على نيفولوماب (Opdivo). واستندت الموافقة إلى نتائج دراسة CheckMate-142؛ حيث عولج 74 مريضًا بسرطان القولون والمستقيم إيجابي dMMR بنيفولوماب منفردًا: ولوحظ معدل استجابة % 31، والسيطرة على المرض لدى % 69 من المرضى لمدة 12 أسبوعًا أو أكثر.

في الدراسة نفسها، دُرس لدى 119 مريضًا بسرطان القولون والمستقيم إيجابي dMMR الجمع بين نيفولوماب وعلاج مناعي من فئة أخرى هو إيبيليموماب (Yervoy). وكان الجمع فعالًا جدًا بمعدل استجابة إجمالي % 55، وبنسبة % 71 للبقاء دون تقدم المرض خلال 12 شهرًا (السيطرة بالعلاج)، وبنسبة % 85 للبقاء الكلي خلال 12 شهرًا.

حاليًا، العلاجات المناعية القياسية للخط الثاني (وما بعده) لسرطانات القولون والمستقيم ذات أورام dMMR هي نيفولوماب أو بيمبروليزوماب. ومع ذلك نحتاج إلى فهم آليات مقاومة العلاج المناعي أكثر، لأن ليس جميع مرضى dMMR يستجيبون لهذه المقاربات المناعية.

تطورات علاج سرطانات القولون والمستقيم غير الحاملة لـdMMR

يبدو أن مثبطات نقاط التفتيش المناعية وحدها لا تفيد في سرطانات القولون والمستقيم غير الحاملة لـdMMR. وتُجرب مقاربات مختلفة في الدراسات السريرية لتجاوز ذلك، مثل:

• الجمع بين بيمبروليزوماب وعوامل من الجيل الجديد (مثل مثبط بوركيوباين CGX1321).
• تجربة الجمع بين لقاح السرطان المعتمد في الميلانوما الخبيثة الجلدية، تاليموجين لاهرباريبفيك، وأتيزوليزوماب، في سرطان الثدي الثلاثي السلبية وسرطان القولون والمستقيم النقيلي إلى الكبد.
• تعمل أدوية العلاج المناعي مثل بيمبروليزوماب ونيفولوماب عبر الخلايا T. والمقاربة الأحدث هي منع تعطيل خلايا المناعة القاتلة الطبيعية (natural killer, NK) ضد السرطان. ولهذا الغرض طُور موناليزوماب، ويُجرب جمعه مع دواء مناعي آخر هو دورفالوماب لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم غير الحاملين لـdMMR، لأول مرة في دراسة سريرية بشرية. ووفق النتائج المبكرة، استجاب من بين 37 مريضًا عدد 3 للعلاج، وهذه فئة لا يُتوقع عادة أن تستجيب للعلاجات المناعية.

في الختام، حاليًا، العلاجات المناعية القياسية للخط الثاني [وما بعده] لسرطانات القولون والمستقيم ذات أورام dMMR هي نيفولوماب أو بيمبروليزوماب. ومع ذلك نحتاج إلى فهم آليات مقاومة العلاج المناعي أكثر، لأن ليس جميع مرضى dMMR يستجيبون لهذه المقاربات المناعية.

• ما الآثار الجانبية لأدوية العلاج المناعي وكيف تُعالج؟
• مستجدات علاج سرطان القولون والمستقيم (الأمعاء الغليظة) - 2017 و2018