Место иммунотерапии в лечении рака толстой кишки обсудили на ASCO 2018

Для лечения устойчивого к стандартным методам метастатического рака толстой кишки (колоректального рака) с генетическим изменением, называемым дефицитом репарации ошибочных спариваний [deficient mismatch repair (dMMR)], препараты с действующими веществами пембролизумабом и ниволумабом получили одобрение , благодаря чему иммунотерапия вошла в желудочно-кишечную онкологию.

DNA копируется путем размещения напротив каждого нуклеотида парного (например, тимина (T) напротив аденина (A), гуанина (G) напротив цитозина (C)). При копировании DNA со спариванием 3 миллиардов нуклеотидов возможны ошибки, например неправильные пары. В норме системы репарации DNA находят и исправляют их. Однако при некоторых раках неправильное спаривание не исправляется. Такое состояние называют дефицитом репарации ошибочных спариваний [deficient mismatch repair (dMMR)] в опухолевых клетках. Микросателлиты — так называются эти неспаренные последовательности DNA, которые повторяются и накапливаются, формируя вызывающую мутации мутационную нагрузку опухоли. Эти опухоли также называют опухолями с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H).

При опухолях с дефектом репарации ошибочных спариваний (dMMR) исходы заболевания благоприятнее, чем без него. Около %15 всех раков ободочной и прямой кишки имеют dMMR, но с увеличением стадии доля dMMR уменьшается: при 4. стадии колоректального рака она снижается до %4.

Поскольку статус dMMR позволяет прогнозировать различное клиническое течение опухолей и ответ на иммунотерапию, рекомендация о необходимости его проверки у всех пациентов с раком ободочной и прямой кишкитеперь включена в новые руководства по лечению.

Тест dMMR можно проводить иммуногистохимическим окрашиванием, полимеразной цепной реакцией (PZR), а также секвенированием нового поколения (NGS). У всех 3 тестов чувствительность и специфичность превышают %90.

• Что нужно знать о раке ободочной и прямой кишки

Давно известно, что dMMR-положительный рак толстой кишки имеет особое иммунное микроокружение (инфильтрирующие опухоль лимфоциты и лимфоидная реакция, подобная болезни Crohn). Активность иммунной системы против этих опухолей привела к первым испытаниям ингибиторов иммунных контрольных точек. После этого в мае 2017 года FDA для лечения пациентов с колоректальным раком, прогрессировавшим после химиотерапии, когда другие варианты исчерпаны, одобрило пембролизумаб (keytruda).

Вскоре после этого, в июле 2017 года, FDA для лечения также ранее леченного dMMR-положительного колоректального рака одобрило ниволумаб (Opdivo). Одобрение основывалось на исследовании CheckMate-142: в нем 74 пациента с dMMR-положительным колоректальным раком получали один ниволумаб. Частота ответа составила % 31, а у % 69 пациентов заболевание контролировалось 12 недель или дольше.

В том же исследовании у 119 пациентов с dMMR-положительным колоректальным раком изучили сочетание ниволумаба с ипилимумабом (Yervoy) — иммунотерапией другого класса. Комбинация оказалась весьма эффективной: общая частота ответа % 55, показатель % 71 для 12-месячной выживаемости без прогрессирования (контроля болезни лечением) и показатель % 85 для 12-месячной общей выживаемости.

В настоящее время стандартной иммунотерапией второй и последующих линий при колоректальном раке с dMMR являются ниволумаб или пембролизумаб. Однако нам нужно лучше понимать механизмы устойчивости к иммунотерапии, поскольку не все пациенты с dMMR отвечают на эти подходы.

Достижения в лечении колоректального рака без dMMR

При колоректальном раке без dMMR ингибиторы иммунных контрольных точек сами по себе, по-видимому, не работают. Для преодоления этой проблемы в клинических исследованиях испытывают различные подходы, например;

• Сочетание пембролизумаба с препаратами нового поколения, например ингибитором porcupine CGX1321.
• Испытание сочетания талимогена лагерпарепвека — противоопухолевой вакцины, одобренной при злокачественной меланоме кожи, — и атезолизумаба при тройном негативном раке молочной железы и колоректальном раке с метастазами в печень.
• Иммунотерапевтические препараты, такие как пембролизумаб и ниволумаб, действуют через T-клетки. Более новый подход — предотвращать подавление естественных киллеров (natural killer, NK), клеток иммунной системы, против рака. Разработанный с этой целью монализумаб в сочетании с другим препаратом иммунотерапии, дурвалумабом, впервые испытывается в клиническом исследовании на людях с колоректальным раком без dMMR. По ранним результатам из 37 пациентов 3 ответили на лечение, хотя обычно ответа на иммунотерапию в этой группе не ожидают.

В заключение, сейчас стандартная иммунотерапия второй [и последующих] линий колоректального рака с dMMR — ниволумаб или пембролизумаб. Однако нам нужно лучше понимать механизмы устойчивости к иммунотерапии, поскольку не все пациенты с dMMR отвечают на эти подходы.

• Каковы побочные эффекты препаратов иммунотерапии и как их лечат?
• Новшества в лечении рака ободочной и прямой кишки (толстой кишки) — 2017 и 2018