Kolon Kanseri Tedavisinde İmmünoterapinin Yeri ASCO 2018'de Tartışıldı
Hatalı eşleşme tamiri eksikliği [deficient mismatch repair (dMMR)] adlı genetik değişime sahip, standart tedavilere dirençli, metastatik kalın bağırsak (kolorektal) kanserlerinin tedavisi için pembrolizumab ve nivolumab etken maddeli ilaçların onay alması ile immünoterapi, mide-bağırsak sistemi onkolojisine giriş yaptı.
DNA, her bir nükleotidin karşısına eş nükleotit (örn: adenin (A) karşısına timin (T); sitozin (C) karşısına guanin (G)) getirilerek kopyalanır. 3 milyar nükleotidin eşleştiği bir DNA kopyalanmasında bazı hatalar (örn. yanlış eşleşmeler) olabilmektedir. Bunlar normalde DNA tamir sistemleri tarafından bulunup onarılmaktadır. Fakat bazı kanserlerde hatalı eşleşmeler onarılamaz ve bu durum, hatalı eşleşme tamiri eksikliği [deficient mismatch repair (dMMR)] olarak adlandırılır. Mikrosatellit olarak adlandırılan eşleşemeyen bu DNA dizileri tekrarlanıp birikir ve mutasyonlara neden tümör mutasyon yükü oluşturur. Bu tümörler ayrıca mikrosatellit instabilite yüksek (MSI-H) olarak da adlandırılır.
hatalı eşleşme tamir defekti (dMMR) olan tümörlerde, hastalık sonuçları, olmayanlara göre daha olumludur. Tüm kolon ve rektum kanserlerinin yaklaşık %15 kadarı dMMR tümöre sahiptir, fakat hastalığın evresi arttıkça dMMR oranı azalır (4. evre kolorektal kanserlerinde bu oran %4'e kadar düşer).
dMMR durumunun, tümörlerin farklı klinik seyri ve immünoterapilere yanıtı öngörmesi sebebi ile, artık tüm kolon ve rektum kanserli hastalara bakılması gerektiği, yeni tedavi kılavuzlarına girmiş bir öneridir.
dMMR testi hem immünhistokimyasal boyama hem polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) hem de yeni nesil dizileme (NGS) ile yapılabilir. Her 3 testin de duyarlılığı ve seçiciliği %90'ın üzerindedir.
dMMR pozitif kolon kanser kendine özgü bir immün tümör mikroçevresine sahip olduğu uzun süredir bilinmektedir (tümörü istila eden lenfositler ve Crohn benzeri bir lenfoid reaksiyon). Bağışıklık sisteminin bu tümörlere karşı aktivitesi, immün kontrol noktası inhibitörlerinin ilk denemelerine yol açmıştır ve bunun üzerine Mayıs 2017'de FDA, kemoterapi sonrası hastalığı ilerleyen ve diğer tedavi seçeneklerini tüketen kolorektal kanserli hastaların tedavisi için pembrolizumabı (keytruda) onayladı.
Kısa bir süre sonra, Temmuz 2017'de, FDA, yine daha önce tedaviler almış, dMMR pozitif kolorektal kanserlerin tedavisi için nivolumabı (Opdivo) onayladı. Bu onay, CheckMate-142 çalışmasının sonuçlarına dayanıyordu; bu çalışmada dMMR pozitif kolorektal kanserli 74 hasta, tek ajan nivolumab ile tedavi edildi: % 31'lik bir yanıt oranı ve hastaların % 69'unda 12 hafta veya daha uzun süre hastalığın kontrol edildiği gözlendi.
Aynı çalışmada, dMMR pozitif kolorektal kanserli 119 hastada nivolumab ve bir başka sınıf immünoterapi olan ipilimumab (Yervoy) kombinasyonu incelendi. Kombinasyon, % 55'lik bir genel cevap oranı, % 71'lik bir 12 aylık progresyonsuz sağkalım (tedavi ile hastalık kontrol) oranı ve % 85'lik bir 12 aylık genel sağkalım oranı ile oldukça etkili bulundu.
Şu an için dMMR tümöre sahip kolorektal kanserlerin ikinci basamak (ve sonrası) için standart immün tedvileri, nivolumab veya pembrolizumabtır. Bununla birlikte immünoterapiye direnç mekanizmalarını daha fazla anlamaya ihtiyacımız var, çünkü dMMR'li tüm hastalar bu immünoterapi yaklaşımlarına cevap vermemektedir.
dMMR Olmayan Kolorektal Kanserlerin Tedavisinde Gelişmeler
dMMR olmayan kolorektal kanserlerde immün kontrol noktası baskılayıcıları tek başlarına işe yaramıyor görünmektedir. Bu sorunu aşmak için çeşitli yaklaşımlar klinik çalışmalarda denenmektedir, örneğin;
- Pembrolizumabın, yeni nesil ajanlarla (örneğin porcupine baskılayıcı CGX1321) kombinasyonu.
- Cilt kanseri malign melanomda onaylı kanser aşısı talimogene laherparepvec ve atezolizumab kombinasyonunun, üçlü negatif meme kanseri ve karaciğere metastatik kolorektal kanserde denenmesi.
- Pembrolizumab ve nivolumab gibi immünoterapi ilaçları T-hücreler üzerinden etki eder. Daha yeni bir yaklaşım ise, doğal öldürücü (natural killer, NK) bağışıklık sistemi hücrelerinin kansere karşı pasifleşmesini engellemektir. Bu amaçla geliştirilen monalizumabın, bir başka immünoterapi ilacı durvalumab ile kombinasyonu dMMR olmayan kolorektal kanserli hastalarda ilk olarak bir insan klinik çalışmasında denenmektedir ve erken sonuçlara göre 37 hastanın 3'ü tedaviye yanıt vermiştir - ki bu hasta grubunun immünoterapilere yanıt vermesi normalde beklenmez.
Sonuç olarak, şu an için dMMR tümöre sahip kolorektal kanserlerin ikinci basamak [ve sonrası] için standart immün tedvileri, nivolumab veya pembrolizumabtır. Bununla birlikte immünoterapiye direnç mekanizmalarını daha fazla anlamaya ihtiyacımız var, çünkü dMMR'li tüm hastalar bu immünoterapi yaklaşımlarına cevap vermemektedir.
by Dave Levitan
Immunotherapy Now Standard for Some Patients With CRC.
am.asco.org - June 2 2018
