Der Stellenwert der Immuntherapie bei der Behandlung von Kolonkrebs wurde auf der ASCO 2018 diskutiert

Mit der für Medikamente mit den Wirkstoffen Pembrolizumab und Nivolumab zur Behandlung von standardtherapieresistentem, metastatischem Dickdarmkrebs (kolorektalem Krebs) mit der genetischen Veränderung Mismatch-Reparaturmangel [deficient mismatch repair (dMMR)] erteilten Zulassung hielt die Immuntherapie Einzug in die gastrointestinale Onkologie.

DNA, wird kopiert, indem jedem Nukleotid sein passendes Nukleotid gegenübergestellt wird (z. B. Thymin (T) gegenüber Adenin (A); Guanin (G) gegenüber Cytosin (C)). Bei der Kopie einer DNA mit 3 Milliarden gepaarten Nukleotiden können Fehler entstehen (etwa Fehlpaarungen). Normalerweise erkennen und beheben DNA-Reparatursysteme diese Fehler. Bei manchen Krebsarten werden Fehlpaarungen jedoch nicht repariert; dies wird als Mismatch-Reparaturmangel [deficient mismatch repair (dMMR)] bezeichnet. Mikrosatelliten heißen diese nicht korrekt gepaarten DNA-Sequenzen. Sie wiederholen sich, sammeln sich an und bilden eine Mutationen verursachende Tumormutationslast. Solche Tumoren werden auch als hoch mikrosatelliteninstabil (MSI-H) bezeichnet.

Bei Tumoren mit Mismatch-Reparaturdefekt (dMMR) sind die Krankheitsergebnisse günstiger als bei Tumoren ohne ihn. Etwa %15 aller Kolon- und Rektumkarzinome sind dMMR-Tumoren; mit höherem Krankheitsstadium sinkt der dMMR-Anteil jedoch (bei kolorektalem Krebs im 4. Stadium auf bis zu %4).

Da der dMMR-Status den unterschiedlichen klinischen Verlauf von Tumoren und das Ansprechen auf Immuntherapien vorhersagt, ist die Empfehlung, ihn nun bei allen Patienten mit Kolon- und Rektumkrebs zu untersuchen, in neue Behandlungsleitlinien eingegangen.

Der dMMR-Test kann durch immunhistochemische Färbung, Polymerase-Kettenreaktion (PZR) und Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) erfolgen. Alle 3 Tests haben eine Sensitivität und Spezifität von über %90.

• Wissenswertes über Kolon- und Rektumkrebs

Seit Langem ist bekannt, dass dMMR-positiver Kolonkrebs eine besondere Immun-Tumormikroumgebung besitzt (tumorinfiltrierende Lymphozyten und eine Crohn-ähnliche lymphoide Reaktion). Die Aktivität des Immunsystems gegen diese Tumoren führte zu ersten Versuchen mit Immuncheckpoint-Inhibitoren. Daraufhin beschloss die FDA im Mai 2017 zur Behandlung von Patienten mit kolorektalem Krebs, deren Erkrankung nach Chemotherapie fortgeschritten war und deren übrige Behandlungsmöglichkeiten ausgeschöpft waren, Pembrolizumab (keytruda) zuzulassen.

Kurz darauf, im Juli 2017, beschloss die FDA, zur Behandlung ebenfalls vorbehandelter dMMR-positiver kolorektaler Karzinome Nivolumab (Opdivo) zuzulassen. Diese Zulassung beruhte auf den Ergebnissen der CheckMate-142-Studie. Darin wurden 74 Patienten mit dMMR-positivem kolorektalem Krebs mit Nivolumab allein behandelt: Die Ansprechrate betrug % 31, und bei % 69 der Patienten wurde die Erkrankung 12 Wochen oder länger kontrolliert.

In derselben Studie wurde bei 119 Patienten mit dMMR-positivem kolorektalem Krebs die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab (Yervoy), einer anderen Immuntherapieklasse, untersucht. Die Kombination erwies sich mit einer Gesamtansprechrate von % 55, einer progressionsfreien Überlebensrate von % 71 über 12 Monate (Krankheitskontrolle durch Behandlung) und einer Gesamtüberlebensrate von % 85 über 12 Monate als sehr wirksam.

Derzeit sind Nivolumab oder Pembrolizumab die Standardimmuntherapien für die zweite und spätere Behandlungslinien bei kolorektalem Krebs mit dMMR-Tumor. Allerdings müssen wir die Resistenzmechanismen gegen Immuntherapie besser verstehen, da nicht alle Patienten mit dMMR auf diese Ansätze ansprechen.

Entwicklungen bei der Behandlung kolorektaler Karzinome ohne dMMR

Bei kolorektalem Krebs ohne dMMR scheinen Immuncheckpoint-Inhibitoren allein nicht zu wirken. Um dieses Problem zu überwinden, werden verschiedene Ansätze in klinischen Studien erprobt, beispielsweise;

• Die Kombination von Pembrolizumab mit neuartigen Wirkstoffen (beispielsweise dem Porcupine-Hemmer CGX1321).
• Die Erprobung einer Kombination des für den Hautkrebs malignes Melanom zugelassenen Krebsimpfstoffs Talimogen laherparepvec mit Atezolizumab bei triple-negativem Brustkrebs und kolorektalem Krebs mit Lebermetastasen.
• Immuntherapeutika wie Pembrolizumab und Nivolumab wirken über T-Zellen. Ein neuerer Ansatz verhindert die Inaktivierung natürlicher Killerzellen (natural killer, NK) des Immunsystems gegenüber Krebs. Die Kombination des dafür entwickelten Monalizumab mit dem anderen Immuntherapeutikum Durvalumab wird erstmals in einer klinischen Studie am Menschen bei Patienten mit kolorektalem Krebs ohne dMMR erprobt. Den frühen Ergebnissen zufolge sprachen von 37 Patienten 3 auf die Behandlung an – bei dieser Patientengruppe wird normalerweise kein Ansprechen auf Immuntherapien erwartet.

Zusammenfassendsind derzeit Nivolumab oder Pembrolizumab die Standardimmuntherapien für die zweite [und spätere] Behandlungslinien bei kolorektalem Krebs mit dMMR-Tumor. Allerdings müssen wir die Resistenzmechanismen gegen Immuntherapie besser verstehen, da nicht alle Patienten mit dMMR auf diese Ansätze ansprechen.

• Welche Nebenwirkungen haben Immuntherapeutika, und wie werden sie behandelt?
• Neuerungen bei der Behandlung von Kolon- und Rektumkrebs (Dickdarmkrebs) - 2017 und 2018