Kolon xərçənginin müalicəsində immunoterapiyanın yeri ASCO 2018-də müzakirə edildi

Yanlış uyğunlaşma təmiri çatışmazlığı [deficient mismatch repair (dMMR)] adlı genetik dəyişikliyi olan, standart müalicələrə davamlı metastatik yoğun bağırsaq (kolorektal) xərçənglərinin müalicəsi üçün pembrolizumab və nivolumab təsiredici maddəli dərmanların təsdiq alması ilə immunoterapiya mədə-bağırsaq sistemi onkologiyasına daxil oldu.

DNT hər nukleotidin qarşısına uyğun nukleotid (məsələn, adenin (A) qarşısına timin (T), sitozin (C) qarşısına quanin (G)) gətirilərək köçürülür. 3 milyard nukleotidin cütləşdiyi DNT köçürülməsində bəzi səhvlər (məsələn, yanlış cütləşmələr) ola bilər. Bunlar normalda DNT təmir sistemləri tərəfindən tapılıb düzəldilir. Lakin bəzi xərçənglərdə yanlış uyğunlaşmalar təmir edilə bilmir və bu vəziyyət yanlış uyğunlaşma təmiri çatışmazlığı [deficient mismatch repair (dMMR)] adlandırılır. Mikrosatellit adlanan, uyğunlaşmayan bu DNT ardıcıllıqları təkrarlanıb yığılır və mutasiyalara səbəb olan şiş mutasiya yükü yaradır. Bu şişlər həmçinin yüksək mikrosatellit qeyri-sabitliyi (MSI-H) kimi də adlandırılır.

Yanlış uyğunlaşma təmiri qüsuru (dMMR) olan şişlərdə xəstəlik nəticələri olmayanlardan daha müsbətdir. Bütün kolon və düz bağırsaq xərçənglərinin təxminən %15-i dMMR şişə malikdir, lakin mərhələ artdıqca dMMR nisbəti azalır (4-cü mərhələ kolorektal xərçənglərdə bu göstərici %4-ə düşür).

dMMR vəziyyəti şişlərin fərqli klinik gedişini və immunoterapiyalara cavabı proqnozlaşdırdığı üçün artıq bütün kolon və düz bağırsaq xərçəngi xəstələrində yoxlanmalı olduğuyeni müalicə təlimatlarına daxil olmuş tövsiyədir.

dMMR testi həm immunohistokimyəvi boyama, həm polimeraza zəncirvari reaksiyası (PZR), həm də yeni nəsil sekvensləmə (NGS) ilə aparıla bilər. Hər 3 testin həssaslığı və seçiciliyi %90-dan yuxarıdır.

• Kolon və düz bağırsaq xərçəngi haqqında bilinməli olanlar

dMMR müsbət kolon xərçənginin özünəməxsus immun şiş mikromühitinə malik olduğu uzun müddətdir məlumdur (şişə nüfuz edən limfositlər və Crohn-a bənzər limfoid reaksiya). İmmun sistemin bu şişlərə qarşı aktivliyi immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarının ilk sınaqlarına yol açıb və bunun ardınca may 2017-ci ildə FDA kimyaterapiyadan sonra xəstəliyi irəliləyən və digər müalicə variantlarını tükətmiş kolorektal xərçəng xəstələrinin müalicəsi üçün pembrolizumabı (keytruda) təsdiqləyib.

Qısa müddət sonra, iyul 2017-ci ildə FDA yenə əvvəllər müalicə almış dMMR müsbət kolorektal xərçənglərin müalicəsi üçün nivolumabı (Opdivo) təsdiqləyib. Bu təsdiq CheckMate-142 tədqiqatının nəticələrinə əsaslanırdı; həmin tədqiqatda dMMR müsbət kolorektal xərçəngi olan 74 xəstə tək nivolumabla müalicə edilib: % 31 cavab nisbəti və xəstələrin % 69-unda 12 həftə və ya daha uzun müddət xəstəliyin nəzarətdə saxlandığı müşahidə olunub.

Eyni tədqiqatda dMMR müsbət kolorektal xərçəngi olan 119 xəstədə nivolumab və başqa sinif immunoterapiya olan ipilimumab (Yervoy) kombinasiyası araşdırılıb. Kombinasiya % 55 ümumi cavab nisbəti, % 71 olan 12 aylıq proqressiyasız sağqalım (müalicə ilə xəstəliyə nəzarət) və % 85 olan 12 aylıq ümumi sağqalım göstəricisi ilə olduqca effektiv olub.

Hazırda dMMR şişə malik kolorektal xərçənglərin ikinci sıra (və sonrakı) standart immun müalicələri nivolumab və ya pembrolizumabdır. Lakin immunoterapiyaya davamlılıq mexanizmlərini daha yaxşı anlamağa ehtiyacımız var, çünki dMMR olan bütün xəstələr bu immunoterapiya yanaşmalarına cavab vermir.

dMMR olmayan kolorektal xərçənglərin müalicəsində inkişaflar

dMMR olmayan kolorektal xərçənglərdə immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları təkbaşına faydalı görünmür. Bu problemi aşmaq üçün müxtəlif yanaşmalar klinik tədqiqatlarda sınanır, məsələn:

• Pembrolizumabın yeni nəsil vasitələrlə (məsələn, porcupine inhibitoru CGX1321) kombinasiyası.
• Dəri xərçəngi bədxassəli melanomada təsdiqlənmiş xərçəng peyvəndi talimogene laherparepvec və atezolizumab kombinasiyasının üçlü mənfi süd vəzi xərçəngində və qaraciyərə metastaz vermiş kolorektal xərçəngdə sınanması.
• Pembrolizumab və nivolumab kimi immunoterapiya dərmanları T-hüceyrələri vasitəsilə təsir edir. Daha yeni yanaşma isə təbii öldürücü (natural killer, NK) immun sistem hüceyrələrinin xərçəngə qarşı passivləşməsinə mane olmaqdır. Bu məqsədlə hazırlanmış monalizumabın digər immunoterapiya dərmanı durvalumabla kombinasiyası dMMR olmayan kolorektal xərçəng xəstələrində ilk dəfə insan klinik tədqiqatında sınanır və ilkin nəticələrə görə 37 xəstənin 3-ü müalicəyə cavab verib — halbuki bu xəstə qrupunun immunoterapiyaya cavabı normalda gözlənilmir.

Nəticə olaraqhazırda dMMR şişə malik kolorektal xərçənglərin ikinci sıra [və sonrakı] standart immun müalicələri nivolumab və ya pembrolizumabdır. Lakin immunoterapiyaya davamlılıq mexanizmlərini daha yaxşı anlamağa ehtiyacımız var, çünki dMMR olan bütün xəstələr bu immunoterapiya yanaşmalarına cavab vermir.

• İmmunoterapiya dərmanlarının yan təsirləri nələrdir, necə müalicə edilir?
• Kolon və düz bağırsaq (yoğun bağırsaq) xərçənginin müalicəsində yeniliklər - 2017 və 2018