Rolul imunoterapiei în tratamentul cancerului de colon, discutat la ASCO 2018

Pentru tratarea cancerelor colorectale metastatice, rezistente la tratamentele standard și cu modificarea genetică numită deficit de reparare a nepotrivirilor [deficient mismatch repair (dMMR)], medicamentele cu pembrolizumab și nivolumab au primit aprobare , iar astfel imunoterapia a intrat în oncologia gastrointestinală.

DNA se copiază prin plasarea unui nucleotid complementar în dreptul fiecărui nucleotid (de exemplu timină (T) în dreptul adeninei (A); guanină (G) în dreptul citozinei (C)). La copierea DNA, care presupune împerecherea a 3 miliarde de nucleotide, pot apărea erori (de exemplu împerecheri greșite). În mod normal, sistemele de reparare DNA le identifică și le repară. Însă în unele cancere nepotrivirile nu pot fi reparate, iar această situație este numită deficit de reparare a nepotrivirilor [deficient mismatch repair (dMMR)] . Microsateliți se numesc aceste secvențe DNA nepotrivite care se repetă și se acumulează, generând încărcătura mutațională tumorală ce provoacă mutații. Aceste tumori sunt numite și cu instabilitate microsatelitară ridicată (MSI-H).

Tumorile cu deficit de reparare a nepotrivirilor (dMMR) au rezultate mai favorabile decât cele fără acest defect. Aproximativ %15 din totalul cancerelor de colon și rect au tumori dMMR, însă proporția scade odată cu stadiul bolii (în cancerul colorectal în stadiul 4, până la %4).

Deoarece statusul dMMR anticipează evoluția clinică diferită a tumorilor și răspunsul la imunoterapii, acum toți pacienții cu cancer de colon și rect trebuie testați, conform recomandării introduse în noile ghiduri terapeutice.

Testul dMMR poate fi efectuat prin colorare imunohistochimică, reacție de polimerizare în lanț (PZR), dar și prin secvențiere de nouă generație (NGS). Toate cele 3 teste au sensibilitate și specificitate peste %90.

• Ce trebuie știut despre cancerul de colon și rect

Se știe de mult că un cancer de colon dMMR pozitiv are un micromediu tumoral imunitar specific (limfocite infiltrante tumorale și o reacție limfoidă asemănătoare bolii Crohn). Activitatea sistemului imunitar împotriva acestor tumori a dus la primele teste ale inhibitorilor punctelor de control imunitar. În consecință, în mai 2017, FDA, pentru pacienții cu cancer colorectal progresat după chimioterapie și fără alte opțiuni terapeutice, a aprobat pembrolizumabul (keytruda).

La scurt timp, în iulie 2017, FDA, tot pentru cancerele colorectale dMMR pozitive tratate anterior, a aprobat nivolumabul (Opdivo). Aprobarea s-a bazat pe studiul CheckMate-142: 74 de pacienți cu cancer colorectal dMMR pozitiv au primit nivolumab singur, cu o rată de răspuns de % 31 și cu controlul bolii la % 69 dintre pacienți pentru 12 săptămâni sau mai mult.

În același studiu a fost investigată, la 119 pacienți cu cancer colorectal dMMR pozitiv, combinația nivolumab și o altă clasă de imunoterapie, ipilimumab (Yervoy). Combinația a fost foarte eficientă: răspuns global % 55, supraviețuire fără progresie (controlul bolii prin tratament) % 71 la 12 luni și supraviețuire globală % 85 la 12 luni.

În prezent, imunoterapiile standard pentru linia a doua (și ulterioare) în cancerele colorectale cu tumori dMMR sunt nivolumabul sau pembrolizumabul. Totuși, trebuie să înțelegem mai bine mecanismele rezistenței la imunoterapie, deoarece nu toți pacienții cu dMMR răspund acestor abordări.

Progrese în tratarea cancerelor colorectale fără dMMR

În cancerele colorectale fără dMMR, inhibitorii punctelor de control imunitar nu par eficienți singuri. Pentru depășirea problemei sunt testate în studii clinice diferite abordări, de exemplu:

• Combinația pembrolizumabului cu agenți de nouă generație (de exemplu inhibitorul porcupine CGX1321).
• Combinația vaccinului anticancer talimogene laherparepvec, aprobat în cancerul cutanat melanom malign, cu atezolizumab, cancer mamar triplu negativ și cancer colorectal cu metastaze hepatice fiind situațiile în care este testată.
• Imunoterapiile precum pembrolizumab și nivolumab acționează prin celulele T. O abordare mai nouă urmărește împiedicarea inactivării celulelor imunitare ucigașe naturale (natural killer, NK) împotriva cancerului. Monalizumabul dezvoltat în acest scop, combinat cu o altă imunoterapie, durvalumab, este testat pentru prima dată într-un studiu clinic uman la pacienți cu cancer colorectal fără dMMR. Potrivit rezultatelor precoce, dintre 37 de pacienți, 3 au răspuns la tratament, deși în mod normal nu se așteaptă răspuns la imunoterapii în acest grup.

În concluzie,în prezent, imunoterapiile standard pentru linia a doua [și ulterioare] în cancerele colorectale cu tumori dMMR sunt nivolumabul sau pembrolizumabul. Totuși, trebuie să înțelegem mai bine mecanismele rezistenței la imunoterapie, deoarece nu toți pacienții cu dMMR răspund acestor abordări.

• Care sunt reacțiile adverse ale medicamentelor de imunoterapie și cum se tratează?
• Noutăți în tratamentul cancerului de colon și rect (colorectal) – 2017 și 2018