جایگاه ایمونوتراپی در درمان سرطان کولون در ASCO 2018 بررسی شد

داروهای دارای ماده مؤثره پمبرولیزوماب و نیولوماب برای درمان سرطان متاستاتیک روده بزرگ (کولورکتال) مقاوم به درمان‌های استاندارد، با تغییر ژنتیکی موسوم به نقص ترمیم جفت‌شدن اشتباه [deficient mismatch repair (dMMR)]، تأیید گرفتند و به این ترتیب ایمونوتراپی وارد انکولوژی دستگاه گوارش شد.

DNA، با قرار گرفتن نوکلئوتید مکمل مقابل هر نوکلئوتید (مثلاً تیمین (T) مقابل آدنین (A)؛ گوانین (G) مقابل سیتوزین (C)) همانندسازی می‌شود. در همانندسازی DNA که 3 میلیارد نوکلئوتید جفت می‌شوند، ممکن است خطاهایی مانند جفت‌شدن اشتباه رخ دهد. در حالت طبیعی سامانه‌های ترمیم DNA این خطاها را شناسایی و اصلاح می‌کنند. اما در برخی سرطان‌ها جفت‌شدن اشتباه ترمیم نمی‌شود و این وضعیت، نقص ترمیم جفت‌شدن اشتباه [deficient mismatch repair (dMMR)] نام دارد. ریزماهواره نام توالی‌های DNA جفت‌نشده‌ای است که تکرار و انباشته می‌شوند و بار جهشی تومور ایجاد می‌کنند که موجب جهش‌هاست. این تومورها همچنین با عنوان ناپایداری بالای ریزماهواره‌ای (MSI-Hنیز شناخته می‌شوند).

در تومورهای دارای نقص ترمیم جفت‌شدن اشتباه (dMMR)، پیامد بیماری از تومورهای بدون آن مطلوب‌تر است. حدود %15 از همه سرطان‌های کولون و رکتوم تومور dMMR دارند، اما با افزایش مرحله بیماری، میزان dMMR کاهش می‌یابد (در سرطان کولورکتال مرحله 4. این میزان تا %4 پایین می‌آید).

از آنجا که وضعیت dMMR سیر بالینی متفاوت تومورها و پاسخ به ایمونوتراپی را پیش‌بینی می‌کند، اکنون بررسی آن برای همه بیماران سرطان کولون و رکتوم لازم استو این توصیه وارد راهنماهای جدید درمان شده است.

آزمایش dMMR را می‌توان با رنگ‌آمیزی ایمونوهیستوشیمی، واکنش زنجیره‌ای پلیمراز (PZR) و نیز توالی‌یابی نسل جدید (NGS) انجام داد. حساسیت و ویژگی هر 3 آزمایش بالاتر از %90 است.

• آنچه باید درباره سرطان کولون و رکتوم دانست

مدت‌هاست مشخص شده سرطان کولون dMMR مثبت ریزمحیط ایمنی تومور ویژه‌ای دارد (لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور و واکنش لنفوئیدی شبیه Crohn). فعالیت دستگاه ایمنی علیه این تومورها به نخستین آزمایش‌های مهارکنندگان نقاط وارسی ایمنی انجامید و در پی آن، در مه 2017، FDA برای درمان بیماران سرطان کولورکتال که بیماری‌شان پس از شیمی‌درمانی پیشرفت کرده و گزینه‌های درمانی دیگر را به پایان رسانده بودند، پمبرولیزوماب (keytruda) را تأیید کرد.

مدت کوتاهی بعد، در ژوئیه 2017، FDA برای درمان سرطان کولورکتال dMMR مثبت که پیش‌تر درمان دریافت کرده بود نیز، نیولوماب (Opdivo) را تأیید کرد. این تأیید بر نتایج مطالعه CheckMate-142 استوار بود؛ در این مطالعه 74 بیمار سرطان کولورکتال dMMR مثبت با نیولوماب تک‌دارویی درمان شدند: میزان پاسخ % 31 بود و در % 69 بیماران، کنترل بیماری به مدت 12 هفته یا بیشتر مشاهده شد.

در همان مطالعه، ترکیب نیولوماب و ایپیلیموماب (Yervoy)، از گروه دیگر ایمونوتراپی، در 119 بیمار سرطان کولورکتال dMMR مثبت بررسی شد. این ترکیب با میزان پاسخ کلی % 55، بقای بدون پیشرفت % 71 در 12 ماه (کنترل بیماری با درمان) و بقای کلی % 85 در 12 ماه، بسیار مؤثر شناخته شد.

در حال حاضر درمان‌های ایمنی استاندارد خط دوم (و پس از آن) در سرطان کولورکتال دارای تومور dMMR، نیولوماب یا پمبرولیزوماب هستند. با این حال باید سازوکارهای مقاومت به ایمونوتراپی را بهتر بشناسیم؛ زیرا همه بیماران دارای dMMR به این رویکردها پاسخ نمی‌دهند.

پیشرفت‌ها در درمان سرطان‌های کولورکتال فاقد dMMR

در سرطان‌های کولورکتال بدون dMMR، مهارکنندگان نقاط وارسی ایمنی به‌تنهایی مؤثر به نظر نمی‌رسند. برای غلبه بر این مشکل، رویکردهای گوناگونی در کارآزمایی‌های بالینی آزموده می‌شوند؛ برای مثال:

• ترکیب پمبرولیزوماب با عوامل نسل جدید (مانند مهارکننده porcupine با نام CGX1321).
• آزمودن ترکیب واکسن سرطان talimogene laherparepvec که برای سرطان پوست ملانوم بدخیم تأیید شده و آتزولیزوماب در سرطان پستان سه‌گانه منفی و سرطان کولورکتال متاستاتیک به کبد.
• داروهای ایمونوتراپی مانند پمبرولیزوماب و نیولوماب از طریق سلول‌های T اثر می‌کنند. رویکردی تازه‌تر، جلوگیری از غیرفعال شدن سلول‌های ایمنی کشنده طبیعی (natural killer, NK) در برابر سرطان است. ترکیب مونالیزوماب که برای این هدف ساخته شده با داروی ایمونوتراپی دیگر، دوروالوماب، برای نخستین بار در یک کارآزمایی انسانی در بیماران سرطان کولورکتال فاقد dMMR بررسی می‌شود. بر اساس نتایج اولیه، از 37 بیمار، 3 نفر پاسخ داده‌اند؛ در حالی که معمولاً از این گروه پاسخ به ایمونوتراپی انتظار نمی‌رود.

در نتیجه، در حال حاضر درمان‌های ایمنی استاندارد خط دوم [و پس از آن] در سرطان کولورکتال دارای تومور dMMR، نیولوماب یا پمبرولیزوماب هستند. با این حال باید سازوکارهای مقاومت به ایمونوتراپی را بهتر بشناسیم؛ زیرا همه بیماران دارای dMMR به این رویکردهای ایمونوتراپی پاسخ نمی‌دهند.

• عوارض داروهای ایمونوتراپی چیست و چگونه درمان می‌شوند؟
• نوآوری‌ها در درمان سرطان کولون و رکتوم (روده بزرگ) - 2017 و 2018