قد تعزز مثبطات PARP قوة العلاج المناعي في سرطان الرئة

العلاج المناعيحقق زيادات ذات دلالة في مدة بقاء المرضى في كثير من أنواع السرطان. لكن % 20 فقط من المرضى يستجيبون للعلاجات المناعية. وقد ازدادت مؤخرًا الدراسات الرامية إلى رفع فعالية هذه العلاجات. وفي هذا السياق، في مارس 2019، نُشرت في The Journal of Clinical Investigationدراسة كشفت أن الأدوية المسماة مثبطات PARP، عند استخدامها في خلايا سرطانية لديها خلل في إصلاح DNA ، اكتُشف أنها قد تزيد استجابة الجهاز المناعي وتوسع نطاق فعالية العلاج المناعي.

أُجري البحث في معهد أبحاث السرطان في لندن.

حلل الباحثون في عينات الأورام التي أخذوها من مرضى سرطان الرئة اضطرابات إصلاح DNA . ووفقًا لنتائج البحث،

• لوحظ أن الأورام التي تحمل اضطرابات في جينات إصلاح DNA تحتوي على ارتشاح أكبر من خلايا الجهاز المناعي (دخولها إلى الورم). ويشير ذلك إلى أن الطفرات في جينات إصلاح DNA تتيح تكوّن استجابة مناعية ضد الأورام.
• كما دُرست خلايا تحمل خللًا في جينات إصلاح DNA مثل ERCC1 أو BRCA1، وهي خلايا سرطان الرئة غير صغير الخلايا و سرطان الثدي الثلاثي السلبي لفحص تأثير مثبطات PARP في استجابة الجهاز المناعي داخل هذه الخلايا.
• عندما عولجت الخلايا السرطانية ذات نظام إصلاح DNA المختل بمثبطات PARP، لوحظ أنها لا تستطيع إجراء أي إصلاح لـDNA، وأن تلف DNA يتراكم حتى تموت الخلية السرطانية.
• يؤدي تراكم تلف DNA في الخلايا السرطانية مع استخدام مثبطات PARP إلى إفراز بعض جزيئات الإشارة. وتحفز هذه الجزيئات خلايا الجهاز المناعي على مهاجمة الورم.

لدى % 30 – 50 من مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا خلل في نظام إصلاح DNA المرتبط بـERCC1. وقد يفتح هذا الاكتشاف الطريق أمام علاجات فعالة لهذا النوع من المرضى.

تحجب مثبطات PARP (مثل أولاباريب) أحد الأنظمة التي تستخدمها الخلايا السرطانية لإصلاح DNA. وصُممت هذه المثبطات خصوصًا لاستهداف الأورام التي تحمل خللًا في أنظمة إصلاح DNA. ويكون هذا الدواء فعالًا، ولا سيما لدى المرضى المصابين بسرطان الثدي والمبيض الذين يحملون طفرة BRCA1 وراثية.

ماذا تعني لنا هذه الدراسة؟

• اكتُشف أن مثبطات PARP قد تزيد فعالية العلاج المناعي للسرطان. وقد يتيح الجمع بين مثبطات PARP والعلاج المناعي تعزيز الاستجابة المناعية ضد الخلايا السرطانية التي تكون آليات إصلاح DNA لديها معيبة.
• من المخطط خلال هذه السنة تقييم هذا النهج في تجربة سريرية تشمل مرضى بسرطان الرئة والبروستاتا والمثانة.

*

معلومات متقدمة للمهتمين: يمكن أدناه مشاهدة الملخص البياني للدراسة كما يلي:

نمذجة تنشيط cGAS/STING المرتبط بخلل ERCC1 بعد العلاج بمثبط PARP

(i) تملك خلايا ERCC1WT/WT أنظمة طبيعية لإصلاح DNA وتحافظ على بنية جينومها.

(ii) عند التعرض لمثبطات PARP (PARPi)، يُحفّز تلف DNA الخارجي، ويبدأ غالبًا بواسطة PARP1 نفسه الموجود على DNA عند مواضع الانقطاعات التلقائية أحادية السلسلة (SSBs).

(iii) خلال الطور S من دورة الخلية، يُحدث PARP1 المختصر آفات تمنع تقدم شوكات التضاعف، مما يؤدي إلى توقف الشوكة ثم تشكّل انقطاعات مزدوجة السلسلة (DSBs). وفي خلايا ERCC1WT / WT، تُزال معظم آفات PARP1 المحتجزة، مما يتيح معالجة DSBs عن طريق إعادة التركيب المتماثل (HR)، ويتيح في النهاية استئناف التضاعف. وتؤدي الآفات المتبقية غير المُصلحة بما يكفي إلى تشكّل شظايا الكروماتين السيتوبلازمية (CCF) بدرجة متوسطة.

(iv) لا تستطيع المستويات المنخفضة المُنتَجة من CCF تحفيز مسارات الإشارة pTBK1 / IRF3 / NF-KB أو النسخ اللاحق لجينات IFN من النمط I؛ ويُحفّز PD-L1 بدرجة متوسطة.

(v) تتعرض خلايا ERCC1 - / - لزيادة تلف DNA الداخلي بعد فقدان ERCC1. ويُبقي ذلك مستوى CCF عند الحد الأدنى.

(vi) بعد العلاج بمثبط PARP، تتعرض خلايا ERCC1 - / - لمصدر إضافي لتلف DNA الخارجي.

(vii) خلال الطور S من دورة الخلية، يُحدث PARP1 المختصر آفات تمنع تقدم شوكات التضاعف، مما يؤدي إلى توقف الشوكات ثم تشكل انقطاعات مزدوجة السلسلة (DSBs). وفي غياب ERCC1، لا تُحل آفات PARP1 المحاصرة بصورة كافية، مما يزيد DSBs وينتج في النهاية مستويات مرتفعة من CCF. وتكتشف cGAS هذه الشظايا، وبسبب زيادة التعبير عن STING في خلايا ERCC1 - / -، فإنها تنشّط إشارات cGAS / STING بفعالية. ويُفسفر ثنائي الوحدات المتماثل STING المُنشّط البروتين الذي يُفسفر IRF3 وNF-κB، وهو TBK1؛ فيحفز ذلك انتقالهما إلى النواة وينتج عنه نسخ جينات IFN من النمط 1: ويُفرز CCL5 وغيره من سيتوكينات IFN من النمط I. ويُحفز تعبير أعلى لـPD-L1 على سطح الخلية. وتكتشف cGAS شظايا CCF، وبسبب زيادة التعبير عن STING في خلايا ERCC1 - / -، فإنها تنشّط إشارات cGAS / STING بفعالية. ويُفسفر ثنائي الوحدات المتماثل STING المُنشّط البروتين الذي يُفسفر IRF3 وNF-κB، وهو TBK1؛ فيحفز ذلك انتقالهما إلى النواة وينتج عنه نسخ جينات IFN من النمط 1: ويُفرز CCL5 وغيره من سيتوكينات IFN من النمط 1. ويبدأ ظهور تعبير أعلى لـPD-L1 على سطح الخلية.