Inhibitorii PARP pot crește puterea imunoterapiei în cancerul pulmonar

Imunoterapiaa prelungit semnificativ viața pacienților în multe tipuri de cancer. Totuși, numai % 20 dintre pacienți răspund. Recent s-au înmulțit studiile pentru creșterea eficacității imunoterapiilor. În acest context, în martie 2019, în The Journal of Clinical Investigation, a fost publicat un studiu care a arătat că inhibitorii PARP, utilizați în celule canceroase cu repararea ADN-ului defectuoasă, pot crește răspunsul imun și pot extinde eficacitatea imunoterapiei.

Cercetarea a fost realizată la Institutul de Cercetare a Cancerului din Londra.

Cercetătorii au analizat în probe tumorale de la pacienți cu cancer pulmonar defectele de reparare a ADN . Potrivit rezultatelor,

• tumorile cu defecte în genele de reparare a ADN-ului prezentau o infiltrare mai mare a celulelor din sistemul imunitar . Acest lucru arată că mutațiile genelor de reparare a ADN-ului permit formarea unui răspuns imun împotriva tumorilor.
• Totodată, efectul inhibitorilor PARP asupra răspunsului imun a fost examinat în celule cu defecte ale unor gene de reparare a ADN-ului, precum ERCC1 sau BRCA1, din cancerul pulmonar fără celule mici și cancerul mamar triplu negativ .
• Când celulele canceroase cu sistem defect de reparare a ADN-ului au fost tratate cu inhibitori PARP, s-a observat că nu mai puteau realiza nicio reparare, iar leziunile ADN se acumulau până la moartea celulei.
• Acumularea leziunilor ADN în celulele canceroase prin utilizarea inhibitorilor PARP determină secreția unor molecule de semnalizare. Acestea stimulează celulele sistemului imunitar să atace tumora.

La % 30 – 50 dintre pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici există un defect al sistemului ERCC1 de reparare a ADN-ului. Descoperirea ar putea deschide calea unor tratamente eficiente pentru ei.

Inhibitorii PARP, de exemplu olaparib, blochează unul dintre sistemele folosite de celulele canceroase pentru repararea ADN-ului. Sunt proiectați în special pentru a ținti tumorile cu defecte de reparare. Medicamentul este eficient mai ales la pacienții cu cancer mamar sau ovarian și mutație ereditară BRCA1.

Ce înseamnă acest studiu pentru noi?

• S-a descoperit că inhibitorii PARP ar putea crește eficacitatea imunoterapiei anticancer. În celulele cu mecanisme defectuoase de reparare a ADN-ului, combinația dintre inhibitorii PARP și imunoterapie ar putea spori răspunsul imun împotriva cancerului.
• În cursul acestui an se planifică evaluarea abordării într-un studiu clinic cu pacienți cu cancer pulmonar, prostatic și vezical.

*

INFORMAȚII AVANSATE PENTRU CEI INTERESAȚI: Mai jos, rezumatul grafic al studiului poate fi văzut:

Modelarea activării cGAS/STING dependente de defectul ERCC1 după tratamentul cu inhibitor PARP

(i) Celulele ERCC1WT/WT au sisteme normale de reparare a ADN-ului și își păstrează structura genomului.

(ii) După expunerea la inhibitori PARP (PARPi), este declanșată o leziune exogenă a ADN-ului, inițiată în mare parte de PARP1 însuși, aflat pe ADN la locurile rupturilor spontane monocatenare (SSB).

(iii) În faza S a ciclului celular, PARP1 trunchiat produce leziuni care împiedică avansarea furcilor de replicare, duc la oprirea lor și apoi la formarea DSB. În celulele ERCC1WT / WT, majoritatea leziunilor PARP1 reținute sunt îndepărtate, permițând procesarea DSB prin HR și, în cele din urmă, reluarea replicării. Leziunile reziduale insuficient reparate determină o formare moderată de CCF.

(iv) Nivelurile mici de CCF generate nu pot declanșa căile de semnalizare pTBK1 / IRF3 / NF-KB sau transcripția ulterioară a genelor IFN de tip I; PD-L1 este stimulat moderat.

(v) Celulele ERCC1 - / - sunt expuse la leziuni endogene crescute ale ADN-ului după pierderea ERCC1. Această situație menține nivelul CCF la minimum.

(vi) După tratamentul cu inhibitor PARP, celulele ERCC1 - / - sunt supuse unei surse suplimentare de leziuni exogene ale ADN-ului.

(vii) În faza S a ciclului celular, PARP1 trunchiat formează leziuni care împiedică avansarea furcilor de replicare, duc la oprirea lor și apoi la formarea DSB. În absența ERCC1, leziunile PARP1 blocate nu sunt rezolvate suficient, cresc DSB și produc în cele din urmă niveluri mari de CCF. CCF sunt detectate de cGAS și, datorită expresiei crescute a STING în celulele ERCC1 - / -, activează eficient semnalizarea cGAS / STING. Homodimerul STING activat fosforilează TBK1, care fosforilează IRF3 și NF-κB; aceasta declanșează translocarea lor nucleară și transcripția genelor IFN de tip 1: sunt secretate CCL5 și alte citokine IFN de tip I. La suprafața celulară este indusă o expresie PD-L1 mai mare. CCF sunt detectate de cGAS și, datorită expresiei crescute a STING în celulele ERCC1 - / -, activează eficient semnalizarea cGAS / STING. Homodimerul STING activat fosforilează TBK1, care fosforilează IRF3 și NF-κB; aceasta declanșează translocarea lor nucleară și transcripția genelor IFN de tip 1: sunt secretate CCL5 și alte citokine IFN de tip 1. O expresie PD-L1 mai mare începe să apară la suprafața celulară.