مهارکننده‌های PARP ممکن است قدرت ایمنی‌درمانی را در سرطان ریه افزایش دهند

ایمنی‌درمانیدر بسیاری از انواع سرطان، افزایش معنی‌داری در طول عمر بیماران ایجاد کرده است. بااین‌حال، فقط 20% بیماران به ایمنی‌درمانی‌ها پاسخ می‌دهند. اخیراً مطالعات برای افزایش اثربخشی ایمنی‌درمانی‌ها بیشتر شده‌اند. در همین زمینه، در مارس 2019 در The Journal of Clinical Investigationمطالعه‌ای منتشر شد که در آن کشف شد داروهای موسوم به مهارکننده‌های PARP، هنگام استفاده در سلول‌های سرطانی دارای اختلال ترمیم DNA ، ممکن است پاسخ ایمنی را افزایش دهند و دامنه اثربخشی ایمنی‌درمانی را گسترش دهند.

این پژوهش در مؤسسه تحقیقات سرطان در لندن انجام شد.

پژوهشگران در نمونه‌های توموری گرفته‌شده از بیماران مبتلا به سرطان ریه، اختلال‌های ترمیم DNA را تحلیل کردند. بر اساس نتایج پژوهش،

• در تومورهای دارای اختلال در ژن‌های ترمیم DNA، نفوذ بیشتری از سلول‌های سیستم ایمنی دیده شد. این وضعیت نشان می‌دهد جهش در ژن‌های ترمیم DNA، تشکیل پاسخ ایمنی علیه تومورها را ممکن می‌سازد.
• همچنین در سلول‌های دارای اختلال در ژن‌های ترمیم DNA مانند ERCC1 یا BRCA1، در سرطان ریه سلول غیرکوچک و سرطان پستان سه‌گانه منفی ، تأثیر مهارکننده‌های PARP بر پاسخ سیستم ایمنی بررسی شد.
• هنگامی که سلول‌های سرطانی دارای سامانه ترمیم DNA معیوب با مهارکننده‌های PARP درمان شدند، مشاهده شد که هیچ ترمیم DNA انجام نمی‌دهند و آسیب‌های DNA تا مرگ سلول سرطانی انباشته می‌شوند.
• با مصرف مهارکننده‌های PARP، انباشته شدن آسیب DNA در سلول‌های سرطانی باعث ترشح برخی مولکول‌های پیام‌رسان می‌شود. این مولکول‌ها سلول‌های سیستم ایمنی را به حمله به تومور تحریک می‌کنند.

در 30 – 50% بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک، سامانه ترمیم DNA مربوط به ERCC1 دچار اختلال است. این کشف ممکن است راه را برای درمان‌های مؤثر در چنین بیمارانی بگشاید.

مهارکننده‌های PARP (مانند اولاپاریب) یکی از سامانه‌هایی را که سلول‌های سرطانی برای ترمیم DNA به کار می‌برند مسدود می‌کنند. این مهارکننده‌ها به‌ویژه برای هدف گرفتن تومورهای دارای اختلال در سامانه‌های ترمیم DNA طراحی شده‌اند. این دارو به‌خصوص در بیماران مبتلا به سرطان پستان و تخمدان دارای جهش ارثی BRCA1 مؤثر است.

این مطالعه برای ما چه معنایی دارد؟

• کشف شد که مهارکننده‌های PARP ممکن است اثربخشی ایمنی‌درمانی سرطان را افزایش دهند. در سلول‌های سرطانی دارای سازوکارهای ترمیم DNA معیوب، ترکیب مهارکننده‌های PARP و ایمنی‌درمانی ممکن است پاسخ ایمنی علیه سلول‌های سرطانی را تقویت کند.
• برنامه‌ریزی شده است این رویکرد در طول امسال در یک مطالعه بالینی با مشارکت بیماران سرطان ریه، پروستات و مثانه ارزیابی شود.

*

اطلاعات پیشرفته برای علاقه‌مندان: در ادامه، خلاصه تصویری مطالعه را می‌توان دید:

مدل‌سازی فعال شدن cGAS/STING وابسته به آسیب ERCC1 پس از درمان با مهارکننده PARP

(i) سلول‌های ERCC1WT/WT سامانه‌های ترمیم DNA طبیعی دارند و ساختار ژنوم خود را حفظ می‌کنند.

(ii) با مواجهه با مهارکننده‌های PARP (PARPi)، آسیب برون‌زاد DNA القا می‌شود که اغلب خود PARP1 قرارگرفته روی DNA در محل شکست‌های خودبه‌خودی تک‌رشته‌ای (SSBها) آن را آغاز می‌کند.

(iii) در مرحله S چرخه سلولی، PARP1 کوتاه‌شده ضایعاتی ایجاد می‌کند که مانع پیشروی چنگال‌های همانندسازی می‌شوند و به توقف چنگال و سپس تشکیل DSBها می‌انجامند. در سلول‌های ERCC1WT / WT، بیشتر ضایعات PARP1 به‌دام‌افتاده برداشته می‌شوند؛ این کار پردازش DSBها از راه HR را ممکن می‌سازد و در نهایت همانندسازی از سر گرفته می‌شود. ضایعات باقی‌مانده با ترمیم ناکافی، تشکیل متوسط CCF را سبب می‌شوند.

(iv) سطح پایین CCF تولیدشده نمی‌تواند مسیرهای پیام‌رسانی pTBK1 / IRF3 / NF-KB یا رونویسی بعدی ژن‌های IFN نوع-I را تحریک کند؛ PD-L1 به‌طور متوسط تحریک می‌شود.

(v) سلول‌های ERCC1 - / - پس از از دست رفتن ERCC1 در معرض افزایش آسیب درون‌زاد DNA قرار می‌گیرند. این وضعیت سطح CCF را در حداقل نگه می‌دارد.

(vi) پس از درمان با مهارکننده PARP، سلول‌های ERCC1 - / - در معرض یک منبع اضافی آسیب خارجی DNA قرار می‌گیرند.

(vii) در مرحله S چرخه سلولی، PARP1 کوتاه‌شده ضایعاتی ایجاد می‌کند که مانع پیشروی چنگال‌های همانندسازی می‌شوند و موجب توقف چنگال‌ها و سپس تشکیل DSBها می‌شوند. در نبود ERCC1، ضایعات PARP1 به‌دام‌افتاده به‌قدر کافی برطرف نمی‌شوند؛ این وضعیت DSBها را افزایش می‌دهد و در نهایت سطح بالایی از CCF تولید می‌کند. CCFها توسط cGAS شناسایی می‌شوند و به دلیل افزایش بیان STING در سلول‌های ERCC1 - / -، پیام‌رسانی cGAS / STING را به‌طور مؤثر فعال می‌کنند. همودیمر STING فعال‌شده، IRF3 و NF-κB را از طریق فسفریله کردن TBK1 فسفریله می‌کند؛ این امر جابه‌جایی آن‌ها به هسته را تحریک می‌کند و به رونویسی ژن‌های IFN نوع-1 می‌انجامد: CCL5 و دیگر سیتوکین‌های IFN نوع-I ترشح می‌شوند. بیان بالاتر PD-L1 در سطح سلول القا می‌شود. CCFها توسط cGAS شناسایی می‌شوند و به دلیل افزایش بیان STING در سلول‌های ERCC1 - / -، پیام‌رسانی cGAS / STING را به‌طور مؤثر فعال می‌کنند. همودیمر STING فعال‌شده، IRF3 و NF-κB را از طریق فسفریله کردن TBK1 فسفریله می‌کند؛ این امر جابه‌جایی آن‌ها به هسته را تحریک می‌کند و به رونویسی ژن‌های IFN نوع-1 می‌انجامد: CCL5 و دیگر سیتوکین‌های IFN نوع-1 ترشح می‌شوند. بیان بالاتر PD-L1 در سطح سلول شروع به دیده شدن می‌کند.