PARP inhibitorları ağciyər xərçəngində immunoterapiyanın gücünü artıra bilər

İmmunoterapiya, bir çox xərçəng növündə xəstələrin ömrünün əhəmiyyətli artmasını təmin edib. Lakin xəstələrin yalnız % 20-si immunoterapiyalara cavab verir. Son vaxtlar immunoterapiyaların effektivliyini artırmağa yönələn araşdırmalar çoxalıb. Bu çərçivədə mart 2019-da The Journal of Clinical Investigationda dərc olunan araşdırmada PARP inhibitorları adlı dərmanların, DNA bərpası pozulmuş xərçəng hüceyrələrində istifadə olunduqda immun cavabı artıra və immunoterapiyanın effektivliyini genişləndirə biləcəyi kəşf edildi.

Araşdırma Londondakı Xərçəng Araşdırma İnstitutunda aparılıb.

Tədqiqatçılar ağciyər xərçəngi xəstələrindən götürdükləri şiş nümunələrində DNA bərpa pozuntularını təhlil etdilər. Araşdırmanın nəticələrinə görə,

• DNA bərpa genlərində pozuntular olan şişlərdə daha çox immunitet sistemi hüceyrəsinin infiltrasiyası (istilası) görüldü. Bu, DNA bərpa genlərindəki mutasiyaların şişlərə qarşı immun cavabın yaranmasını təmin etdiyini göstərir.
• Eyni zamanda ERCC1 və ya BRCA1 kimi DNA bərpa genlərində pozuntu olan kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi və üçlü neqativ döş xərçəngi hüceyrələrində PARP inhibitorlarının immunitet sistemi cavabına təsiri araşdırılıb.
• DNA bərpa sistemi pozulmuş xərçəng hüceyrələri PARP inhibitorları ilə müalicə edildikdə heç bir DNA bərpası həyata keçirə bilmədikləri və DNA zədələrinin xərçəng hüceyrəsi ölənədək toplandığı müşahidə edilib.
• PARP inhibitorlarının istifadəsi ilə xərçəng hüceyrələrində DNA zədəsinin toplanması müəyyən siqnal molekullarının ifrazını təmin edir. Bu siqnal molekulları immunitet sistemi hüceyrələrini şişə hücum etməyə stimullaşdırır.

Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi olan xəstələrin % 30 – 50-sində ERCC1 DNA bərpa sistemində pozuntu var. Bu kəşf belə xəstələrdə təsirli müalicələrə yol aça bilər.

PARP inhibitorları (məsələn, olaparib) xərçəng hüceyrələrinin DNA bərpası üçün istifadə etdiyi sistemlərdən birini bloklayır. Bu tip inhibitorlar xüsusilə DNA bərpa sistemlərində pozuntu olan şişləri hədəfləmək üçün hazırlanıb. Xüsusilə irsi BRCA1 mutasiyası olan döş və over (qadın yumurtalığı) xərçəngi xəstələrində bu dərman təsirli olur.

Bəs bu araşdırma bizə nə ifadə edir?

• PARP inhibitorlarının xərçəng immunoterapiyasının effektivliyini artıra biləcəyi kəşf edildi. DNA bərpa mexanizmləri qüsurlu olan xərçəng hüceyrələrində PARP inhibitorları və immunoterapiya kombinasiyası xərçəng hüceyrələrinə qarşı immun cavabın artmasını təmin edə bilər.
• Bu il ərzində bu yanaşmanın ağciyər, prostat və sidik kisəsi xərçəngi xəstələrinin daxil olduğu klinik araşdırmada qiymətləndirilməsi planlaşdırılır.

*

MARAQLANANLAR ÜÇÜN ƏTRAFLI MƏLUMAT: Aşağıda, araşdırmanın qrafik xülasəsi görünə bilər:

PARP inhibitoru müalicəsindən sonra ERCC1 zədəsindən asılı cGAS/STING aktivləşməsinin modelləşdirilməsi

(i) ERCC1WT/WT hüceyrələri normal DNA bərpa sistemlərinə malikdir və genom quruluşlarını qoruyur.

(ii) PARP inhibitorlarına (PARPi) məruz qaldıqda xarici DNA zədəsi tətiklənir; bu, əsasən spontan tək zəncir qırılma yerlərində (SSB-lər) DNA üzərində olan PARP1-in özü tərəfindən başladılır.

(iii) Hüceyrə dövrünün S mərhələsində qısaldılmış PARP1 replikasiya çəngəllərinin irəliləməsinə mane olan, çəngəllərin dayanmasına və ardınca DSB-lərin yaranmasına gətirib çıxaran zədələr yaradır. ERCC1WT / WT hüceyrələrində tutulmuş PARP1 zədələrinin əksəriyyəti çıxarılır və bu, DSB-lərin HR vasitəsilə işlənməsinə, sonda isə çoxalmanın yenidən başlamasına imkan verir. Qalan, yetərsiz bərpa olunmuş zədələr orta səviyyədə CCF yaranmasına səbəb olur.

(iv) Yaranan aşağı CCF səviyyələri pTBK1 / IRF3 / NF-KB siqnal yollarını və ya sonradan tip-I IFN genlərinin transkripsiyasını tətikləyə bilmir; PD-L1 orta dərəcədə stimullaşdırılır.

(v) ERCC1 - / - hüceyrələri ERCC1-in itirilməsindən sonra artan endogen DNA zədəsinə məruz qalır. Bu vəziyyət CCF səviyyəsini minimumda saxlayır.

(vi) PARP inhibitoru müalicəsindən sonra ERCC1 - / - hüceyrələri əlavə xarici DNA zədəsi mənbəyinə məruz qalır.

(vii) Hüceyrə dövrünün S mərhələsində qısaldılmış PARP1 replikasiya çəngəllərinin irəliləməsinə mane olan, çəngəllərin dayanmasına və ardınca DSB-lərin yaranmasına gətirib çıxaran zədələr yaradır. ERCC1 olmadıqda ilişib qalmış PARP1 zədələri yetərincə həll edilə bilmir, bu, DSB-ləri artırır və sonda yüksək səviyyədə CCF yaradır. CCF-lər cGAS tərəfindən aşkarlanır və ERCC1 - / - hüceyrələrində STING ifadəsinin artması səbəbindən bunlar cGAS / STING siqnalını təsirli şəkildə aktivləşdirir. Aktivləşmiş STING homodimeri IRF3 və NF-κB-ni fosforilləşdirən TBK1-i fosforilləşdirir; bu, onların nüvəyə translokasiyasını tətikləyir və tip-1 IFN genlərinin transkripsiyası ilə nəticələnir: CCL5 və digər tip-I IFN sitokinləri ifraz olunur. Hüceyrə səthində daha yüksək PD-L1 ekspressiyası induksiya edilir. CCF-lər cGAS tərəfindən aşkarlanır və ERCC1 - / - hüceyrələrində STING ifadəsinin artması səbəbindən bunlar cGAS / STING siqnalını təsirli şəkildə aktivləşdirir. Aktivləşmiş STING homodimeri IRF3 və NF-κB-ni fosforilləşdirən TBK1-i fosforilləşdirir; bu, onların nüvəyə translokasiyasını tətikləyir və tip-1 IFN genlərinin transkripsiyası ilə nəticələnir: CCL5 və digər tip-1 IFN sitokinləri ifraz olunur. Hüceyrə səthində daha yüksək PD-L1 ekspressiyası görünməyə başlayır.