Ингибиторы PARP могут усилить иммунотерапию рака легкого

Иммунотерапияобеспечила значительное увеличение продолжительности жизни при многих видах рака. Однако лишь % 20 пациентов отвечают на нее. В последнее время увеличилось число работ по повышению эффективности иммунотерапии. В связи с этим в марте 2019 года в The Journal of Clinical Investigationв опубликованном исследовании обнаружено: препараты — ингибиторы PARP — при использовании в раковых клетках, у которых репарация ДНК нарушена, могут усилить иммунный ответ и расширить эффективность иммунотерапии.

Исследование проведено в Институте исследований рака в Лондоне.

Исследователи в образцах опухолей пациентов с раком легкого ДНК нарушения репарации проанализировали. Согласно результатам исследования,

• в опухолях с нарушениями генов репарации ДНК больше иммунной системы клеточной инфильтрации (проникновения) наблюдалось. Это показывает, что мутации генов репарации ДНК обеспечивают иммунный ответ против опухолей.
• Также при нарушениях генов репарации ДНК, таких как ERCC1 или BRCA1, в немелкоклеточного рака легкого и тройного негативного рака молочной железы клетках изучено влияние ингибиторов PARP на ответ иммунной системы.
• При лечении ингибиторами PARP раковых клеток с нарушенной репарацией ДНК наблюдалось, что они не могут исправлять ДНК и повреждения накапливаются вплоть до гибели клетки.
• Накопление повреждений ДНК в раковых клетках при ингибиторах PARP обеспечивает выделение ряда сигнальных молекул. Они стимулируют клетки иммунной системы атаковать опухоль.

У % 30 – 50 пациентов с немелкоклеточным раком легкого нарушена система репарации ДНК ERCC1. Это открытие может открыть путь эффективному лечению таких пациентов.

Ингибиторы PARP (например, олапариб) блокируют одну из систем, используемых раковыми клетками для репарации ДНК. Они специально разработаны против опухолей с нарушениями этих систем. Препарат эффективен особенно у пациентов с раком молочной железы и яичников с наследственной мутацией BRCA1.

Что это исследование означает для нас?

• Обнаружено, что ингибиторы PARP могут повышать эффективность иммунотерапии рака. В клетках с дефектной репарацией ДНК комбинация ингибиторов PARP и иммунотерапии может усилить противораковый иммунный ответ.
• В течение этого года планируется оценить подход в клиническом исследовании пациентов с раком легкого, простаты и мочевого пузыря.

*

ПОДРОБНЫЕ СВЕДЕНИЯ ДЛЯ ИНТЕРЕСУЮЩИХСЯ: ниже графическое резюме исследования можно увидеть:

После лечения ингибитором PARP: модель зависимой от повреждения ERCC1 активации cGAS/STING

(i) Клетки ERCC1WT/WT имеют нормальную репарацию ДНК и сохраняют структуру генома.

(ii) При воздействии ингибиторов PARP (PARPi) провоцируется внешнее повреждение ДНК, преимущественно инициируемое самим PARP1, обычно находящимся на ДНК в местах спонтанных одноцепочечных разрывов (SSB).

(iii) В S-фазе клеточного цикла укороченный PARP1 создает повреждения, препятствующие продвижению репликационных вилок, вызывающие их остановку и последующее образование DSB. В клетках ERCC1WT / WT наиболее задержанные повреждения PARP1 удаляются, позволяя обработку DSB путем HR и в итоге возобновление репликации. Остаточные недостаточно исправленные повреждения вызывают умеренное образование CCF.

(iv) Низкие образовавшиеся уровни CCF не способны запустить сигнальные пути pTBK1 / IRF3 / NF-KB или последующую транскрипцию генов IFN типа-I; PD-L1 стимулируется умеренно.

(v) Клетки ERCC1 - / - после потери ERCC1 подвергаются повышенному эндогенному повреждению ДНК. Это сохраняет уровень CCF минимальным.

(vi) После лечения ингибитором PARP клетки ERCC1 - / - подвергаются дополнительному источнику внешнего повреждения ДНК.

(vii) В S-фазе клеточного цикла укороченный PARP1 создает повреждения, препятствующие продвижению репликационных вилок, вызывающие их остановку и последующее образование DSB. Без ERCC1 застрявшие повреждения PARP1 не разрешаются достаточно, что увеличивает DSB и в итоге создает высокие уровни CCF. CCF обнаруживаются cGAS, а из-за повышенной экспрессии STING в клетках ERCC1 - / - эффективно активируют сигнал cGAS / STING. Активированный гомодимер STING фосфорилирует IRF3 и NF-κB фосфорилирующий TBK1; это запускает их транслокацию в ядро и приводит к транскрипции генов IFN типа-1: CCL5 и другие цитокины IFN типа-I выделяются. На поверхности клетки индуцируется более высокая экспрессия PD-L1. CCF обнаруживаются cGAS, а из-за повышенной экспрессии STING в клетках ERCC1 - / - эффективно активируют сигнал cGAS / STING. Активированный гомодимер STING фосфорилирует IRF3 и NF-κB фосфорилирующий TBK1; это запускает их транслокацию в ядро и приводит к транскрипции генов IFN типа-1: CCL5 и другие цитокины IFN типа-1 выделяются. На поверхности клетки начинает наблюдаться более высокая экспрессия PD-L1.