PARP ინჰიბიტორებმა შესაძლოა ფილტვის კიბოს დროს იმუნოთერაპიის ეფექტი გააძლიეროს

იმუნოთერაპიამკიბოს მრავალი სახეობის დროს პაციენტების სიცოცხლის ხანგრძლივობა მნიშვნელოვნად გაზარდა. თუმცა იმუნოთერაპიას პაციენტების მხოლოდ 20 % პასუხობს. ბოლო ხანებში გახშირდა კვლევები იმუნოთერაპიის ეფექტიანობის გასაზრდელად. ამ კონტექსტში, 2019 წლის მარტში The Journal of Clinical Investigationჟურნალში გამოქვეყნებულ კვლევაში აღმოჩნდა, რომ PARP ინჰიბიტორებად წოდებული მედიკამენტები, როდესაც გამოიყენება კიბოს უჯრედებში, რომელთაც DNA-ის აღდგენა დარღვეული აქვთ, შესაძლოა იმუნურ პასუხს აძლიერებდეს და იმუნოთერაპიის ეფექტიანობას აფართოებდეს.

კვლევა ლონდონში მდებარე კიბოს კვლევის ინსტიტუტში ჩატარდა.

მკვლევრებმა ფილტვის კიბოს მქონე პაციენტებიდან აღებულ სიმსივნურ ნიმუშებში DNA-ის აღდგენის დარღვევები გაანალიზეს. კვლევის შედეგების მიხედვით,

• სიმსივნეებში, რომელთაც DNA-ის აღდგენის გენების დარღვევები ჰქონდათ, მეტი იმუნური სისტემის უჯრედის ინფილტრაცია (შეჭრა) გამოვლინდა. ეს მიუთითებს, რომ DNA-ის აღდგენის გენებში მუტაციები სიმსივნის საწინააღმდეგო იმუნური პასუხის წარმოქმნას უზრუნველყოფს.
• ამავე დროს, DNA-ის აღდგენის ისეთი გენების დარღვევის მქონე უჯრედებში, როგორიცაა ERCC1 ან BRCA1 — ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს და სამმაგად უარყოფითი ძუძუს კიბოს უჯრედებში — შესწავლილ იქნა PARP ინჰიბიტორების გავლენა იმუნური სისტემის პასუხზე.
• როდესაც DNA-ის აღდგენის დარღვეული სისტემის მქონე კიბოს უჯრედები PARP ინჰიბიტორებით დამუშავდა, აღმოჩნდა, რომ მათ DNA-ის აღდგენა საერთოდ ვერ შეძლეს და DNA-ის დაზიანებები კიბოს უჯრედის სიკვდილამდე გროვდებოდა.
• PARP ინჰიბიტორების გამოყენებისას კიბოს უჯრედებში DNA-ის დაზიანებების დაგროვება გარკვეული სასიგნალო მოლეკულების გამოყოფას იწვევს. ეს სასიგნალო მოლეკულები იმუნური სისტემის უჯრედებს სიმსივნეზე თავდასხმისკენ უბიძგებს.

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მქონე პაციენტების 30 – 50 %-ს ERCC1 DNA-ის აღდგენის სისტემის დარღვევა აღენიშნება. ამ აღმოჩენამ შესაძლოა ასეთ პაციენტებში ეფექტიანი მკურნალობის გზა გახსნას.

PARP ინჰიბიტორები (მაგალითად, ოლაპარიბი) ბლოკავს ერთ-ერთ სისტემას, რომელსაც კიბოს უჯრედები DNA-ის აღსადგენად იყენებს. ამ ტიპის ინჰიბიტორები სპეციალურად DNA-ის აღდგენის დარღვეული სისტემების მქონე სიმსივნეების სამიზნედ შეიქმნა. კერძოდ, ეს პრეპარატი ეფექტიანია მემკვიდრეობითი BRCA1 მუტაციის მქონე ძუძუსა და საკვერცხის კიბოს პაციენტებში.

რას ნიშნავს ეს კვლევა ჩვენთვის?

• აღმოჩნდა, რომ PARP ინჰიბიტორებმა შესაძლოა კიბოს იმუნოთერაპიის ეფექტიანობა გაზარდოს. DNA-ის აღდგენის დაზიანებული მექანიზმების მქონე კიბოს უჯრედებში PARP ინჰიბიტორებისა და იმუნოთერაპიის კომბინაციამ შესაძლოა კიბოს უჯრედების საწინააღმდეგო იმუნური პასუხი გააძლიეროს.
• იგეგმება ამ მიდგომის შეფასება მიმდინარე წლის კლინიკურ კვლევაში ფილტვის, პროსტატისა და შარდის ბუშტის კიბოს მქონე პაციენტების მონაწილეობით.

*

დაინტერესებულთათვის — დამატებითი სიღრმისეული ინფორმაცია: ქვემოთ კვლევის გრაფიკული შეჯამებაა ნაჩვენები:

PARP ინჰიბიტორით მკურნალობის შემდეგ ERCC1-ის დეფექტზე დამოკიდებული cGAS/STING აქტივაციის მოდელირება

(i) ERCC1WT/WT უჯრედებს DNA-ის აღდგენის ნორმალური სისტემები აქვთ და გენომის სტრუქტურას ინარჩუნებს.

(ii) PARP ინჰიბიტორების (PARPi) ზემოქმედებისას გამოწვეულია ეგზოგენური DNA-ის დაზიანება, ძირითადად უშუალოდ PARP1-ის მიერ, რომელიც DNA-ზე სპონტანური ერთჯაჭვიანი გაწყვეტის უბნებში (SSB) მდებარეობს.

(iii) უჯრედული ციკლის S ფაზაში შეკავებული PARP1 ქმნის დაზიანებებს, რომლებიც რეპლიკაციის ჩანგლების წინსვლას აფერხებს, ჩანგლების გაჩერებას და შემდგომ DSB-ების წარმოქმნას იწვევს. ERCC1WT / WT უჯრედებში შეკავებული PARP1 დაზიანებების უმეტესობა მოცილდება, რაც DSB-ების HR გზით დამუშავებას და საბოლოოდ რეპლიკაციის განახლებას შესაძლებელს ხდის. დარჩენილი, არასაკმარისად აღდგენილი დაზიანებები CCF-ის ზომიერ წარმოქმნას იწვევს.

(iv) წარმოქმნილი CCF-ის დაბალი დონე ვერ ააქტიურებს pTBK1 / IRF3 / NF-KB სასიგნალო გზებს ან შემდგომ tip-I IFN გენების ტრანსკრიფციას; PD-L1 ზომიერად ინდუცირდება.

(v) ERCC1 - / - უჯრედები ERCC1-ის დაკარგვის შემდეგ გაზრდილ ენდოგენურ DNA-ის დაზიანებას განიცდის. ეს CCF-ის დონეს მინიმუმზე ინარჩუნებს.

(vi) PARP ინჰიბიტორით მკურნალობის შემდეგ ERCC1 - / - უჯრედები გარე DNA-ის დაზიანების დამატებით წყაროს ექვემდებარება.

(vii) უჯრედული ციკლის S ფაზაში შეკავებული PARP1 ქმნის დაზიანებებს, რომლებიც რეპლიკაციის ჩანგლების წინსვლას აფერხებს, ჩანგლების გაჩერებას და შემდგომ DSB-ების წარმოქმნას იწვევს. ERCC1-ის არარსებობისას შეკავებული PARP1 დაზიანებები სათანადოდ ვერ აღმოიფხვრება, რაც ზრდის DSB-ებს და საბოლოოდ CCF-ის მაღალ დონეს წარმოქმნის. CCF-ებს cGAS ამოიცნობს და ERCC1 - / - უჯრედებში STING-ის გაზრდილი ექსპრესიის გამო ისინი cGAS / STING სიგნალიზაციას ეფექტიანად ააქტიურებს. გააქტიურებული STING ჰომოდიმერი ფოსფორილირებს TBK1-ს, რომელიც IRF3-სა და NF-κB-ს ფოსფორილირებს; ეს იწვევს მათ ბირთვში ტრანსლოკაციას და tip-1 IFN გენების ტრანსკრიფციას: გამოიყოფა CCL5 და სხვა tip-I IFN ციტოკინები. უჯრედის ზედაპირზე ინდუცირდება PD-L1-ის უფრო მაღალი ექსპრესია. CCF-ებს cGAS ამოიცნობს და ERCC1 - / - უჯრედებში STING-ის გაზრდილი ექსპრესიის გამო ისინი cGAS / STING სიგნალიზაციას ეფექტიანად ააქტიურებს. გააქტიურებული STING ჰომოდიმერი ფოსფორილირებს TBK1-ს, რომელიც IRF3-სა და NF-κB-ს ფოსფორილირებს; ეს იწვევს მათ ბირთვში ტრანსლოკაციას და tip-1 IFN გენების ტრანსკრიფციას: გამოიყოფა CCL5 და სხვა tip-1 IFN ციტოკინები. უჯრედის ზედაპირზე იწყებს გამოვლენას PD-L1-ის უფრო მაღალი ექსპრესია.