PARP-Hemmer könnten die Immuntherapie bei Lungenkrebs verstärken

Immuntherapieverlängerte das Leben bei vielen Krebsarten deutlich. Allerdings sprechen nur % 20 der Patienten an. Deshalb wächst die Forschung zur Wirkungsverstärkung. Eine im März 2019 in The Journal of Clinical Investigationveröffentlichte Untersuchung entdeckte, dass PARP-Hemmer bei Krebszellen mit gestörter DNA-Reparatur die Immunantwort erhöhen und die Wirksamkeit der Immuntherapie erweitern könnten.

Die Untersuchung erfolgte am Institute of Cancer Research in London.

Die Forscher analysierten in Tumorproben von Lungenkrebspatienten Störungen der DNA Reparatur. Nach den Ergebnissen

• zeigten Tumoren mit defekten DNA-Reparaturgenen eine stärkere Infiltration durch Immunzellen . Dies weist darauf hin, dass diese Mutationen eine Immunantwort gegen den Tumor ermöglichen.
• Außerdem wurde bei Defekten von DNA-Reparaturgenen wie ERCC1 oder BRCA1 in Zellen des nichtkleinzelligen Lungenkrebses und des triple-negativen Brustkrebses die Wirkung von PARP-Hemmern auf die Immunantwort untersucht.
• Bei Behandlung reparaturdefekter Krebszellen mit PARP-Hemmern erfolgte keinerlei DNA-Reparatur; Schäden sammelten sich bis zum Zelltod an.
• Diese Schadensansammlung bewirkt die Ausschüttung von Signalmolekülen, die Immunzellen zum Tumorangriff anregen.

Bei % 30 – 50 der Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs besteht eine Störung des ERCC1-Reparatursystems. Die Entdeckung könnte ihnen wirksame Behandlungen eröffnen.

PARP-Hemmer, beispielsweise Olaparib, blockieren eines der DNA-Reparatursysteme von Krebszellen. Sie wurden besonders für Tumoren mit gestörter Reparatur entwickelt und wirken vor allem bei Brust- und Eierstockkrebs mit erblicher BRCA1-Mutation.

Was bedeutet die Untersuchung für uns?

• PARP-Hemmer könnten die Krebsimmuntherapie verstärken. Bei reparaturdefekten Krebszellen könnte die Kombination die Immunantwort gegen Krebs erhöhen.
• Noch dieses Jahr ist die Prüfung bei Lungen-, Prostata- und Blasenkrebspatienten in einer klinischen Studie geplant.

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VERTIEFENDE INFORMATIONEN FÜR INTERESSIERTE: Nachfolgend ist die grafische Zusammenfassung der Untersuchung zu sehen:

Modell der ERCC1-defektbedingten cGAS/STING-Aktivierung nach PARP-Hemmerbehandlung

(i) ERCC1WT/WT-Zellen besitzen normale DNA-Reparatursysteme und erhalten ihre Genomstruktur.

(ii) Nach Exposition gegenüber PARP-Hemmern, PARPi, wird äußerer DNA-Schaden ausgelöst, meist durch PARP1 selbst, das sich an spontanen Einzelstrangbruchstellen, SSB, auf der DNA befindet.

(iii) Während der S-Phase erzeugt verkürztes PARP1 Läsionen, die Replikationsgabeln aufhalten und anschließend Doppelstrangbrüche, DSB, erzeugen. In ERCC1WT / WT-Zellen werden die meisten festgehaltenen PARP1-Läsionen entfernt, wodurch DSB durch HR verarbeitet werden und die Replikation schließlich neu beginnt. Unzureichend reparierte Restläsionen erzeugen mäßige CCF-Mengen.

(iv) Die niedrigen CCF-Mengen lösen weder pTBK1 / IRF3 / NF-KB-Signalwege noch die anschließende Transkription von Typ-I-IFN-Genen aus; PD-L1 wird mäßig induziert.

(v) ERCC1 - / - Zellen erfahren nach ERCC1-Verlust erhöhte endogene DNA-Schäden. Dies hält CCF auf einem Mindestniveau.

(vi) Nach PARP-Hemmerbehandlung werden ERCC1 - / - Zellen einer zusätzlichen äußeren DNA-Schadensquelle ausgesetzt.

(vii) Während der S-Phase erzeugt verkürztes PARP1 Läsionen, die Replikationsgabeln aufhalten und anschließend DSB bilden. Ohne ERCC1 können festgehaltene PARP1-Läsionen nicht ausreichend beseitigt werden; DSB nehmen zu, und schließlich entstehen hohe CCF-Mengen. cGAS erkennt CCF, die wegen erhöhter STING-Expression in ERCC1 - / - Zellen den cGAS / STING-Signalweg wirksam aktivieren. Aktiviertes STING-Homodimer phosphoryliert das IRF3 und NF-κB phosphorylierende TBK1. Dies löst deren Verlagerung in den Zellkern und die Transkription von Typ-1-IFN-Genen aus: CCL5 und andere Typ-I-IFN-Zytokine werden ausgeschüttet. Höhere PD-L1-Expression wird an der Zelloberfläche induziert. cGAS erkennt CCF, die wegen erhöhter STING-Expression in ERCC1 - / - Zellen den cGAS / STING-Signalweg wirksam aktivieren. Aktiviertes STING-Homodimer phosphoryliert das IRF3 und NF-κB phosphorylierende TBK1. Dies löst deren Verlagerung in den Zellkern und die Transkription von Typ-1-IFN-Genen aus: CCL5 und andere Typ-1-IFN-Zytokine werden ausgeschüttet. Höhere PD-L1-Expression beginnt an der Zelloberfläche aufzutreten.