44 Monate progressionsfreies Überleben mit Palbociclib bei hormonrezeptor- und HER2-positivem Brustkrebs

Die Behandlung des hormonrezeptorpositiven (HR+) und HER2-positiven metastasierten Brustkrebses hat sich mit der Einführung zielgerichteter Therapien grundlegend verändert. Zu diesen Therapien gehört der CDK4/6-Hemmer Palbociclib (Ibrance), der in Kombination mit Anti-HER2-Therapien und endokrinen Therapien vielversprechend ist. Die beim San Antonio Breast Cancer Symposium 2024 vorgestellten Ergebnisse der Phase-3-Studie AFT-38 PATINA zeigten eine deutliche Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und stützen die Möglichkeit, dass diese Kombination zu einem neuen Therapiestandard wird.

Ein biologisch gemischtes Tumorprofil gezielt behandeln

HER2 (humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2) ist ein Protein auf der Zelloberfläche, das Zellwachstum und Zellvermehrung reguliert. Bei Überexpression kann es unter anderem bei Brustkrebs zu aggressiverem Tumorwachstum führen. Wirksame zielgerichtete Arzneimittel gegen HER2 wie Trastuzumab und Pertuzumab haben die Behandlung dieser biologischen Untergruppe jedoch entscheidend verändert und sowohl Überlebensraten als auch Lebensqualität deutlich verbessert.

Etwa 10-15% der Brustkrebserkrankungen werden sowohl als hormonrezeptorpositiv (Östrogen [ER] und/oder Progesteron [PR]) als auch als HER2-positiv eingestuft. Die Tumoren dieser doppelt positiven Gruppe sind biologisch heterogen: Die HER2-Positivität ist mit aggressivem Verhalten verbunden, während die Hormonrezeptorpositivität in der Regel mit einem günstigeren Verlauf einhergeht. Die Behandlungsstrategien müssen beide biologischen Ziele berücksichtigen.

Bei hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs gilt Palbociclib in Kombination mit einer endokrinen Therapie bereits als Standard. Bei HER2-positiven Tumoren wird es jedoch erstmals in solchen groß angelegten klinischen Studien untersucht. Die PATINA-Studie sollte klären, ob die Ergänzung von HER2-gerichteten und endokrinen Therapien um Palbociclib Behandlungsresistenzen überwinden und das progressionsfreie Überleben verlängern kann. Ihre Ergebnisse zeigen, dass diese Kombination bei HER2-positivem und hormonrezeptorpositivem Brustkrebs eine wichtige Rolle spielen könnte.

Bemerkenswerte Ergebnisse: Bessere Krankheitskontrolle mit Palbociclib

Die PATINA-Studie zeigte durch die Ergänzung des Standardschemas um Palbociclib eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verlängerung des medianen PFS.

Bei der Kombination von Palbociclib mit Trastuzumab oder Trastuzumab plus Pertuzumab und einer endokrinen Therapie betrug das mediane PFS 44,3 Monate (95% KI 32,4-60,9) und lag damit deutlich über den 29,1 Monaten der Kontrollgruppe (95% KI 23,3-38,6) (HR 0,74; 95% KI 0,58-0,94; nicht stratifizierter, 1-seitiger P-Wert = .0074).

Diese Verbesserung um 15,2 Monate unterstreicht die klinische Bedeutung der zusätzlichen Palbociclib-Gabe.

Wirkmechanismus: Resistenzen gezielt überwinden

Die Wirksamkeit von Palbociclib beruht darauf, dass es bei HER2-positiven Tumoren die für das Tumorwachstum entscheidende Cyclin-D1-CDK4-Achse hemmt. Dieser Signalweg vermittelt auch Resistenzen gegenüber HER2-gerichteten Therapien. Die Kombination der CDK4/6-Hemmung mit Anti-HER2-Therapien bestätigte mit den PATINA-Ergebnissen die in präklinischen Modellen beobachtete Synergie und ausgeprägte Antitumoraktivität.

Studiendesign und Teilnehmerinnen

In die offene Phase-3-Studie AFT-38 PATINA wurden bei HR+, HER2+ metastasiertem Brustkrebs 518 Patientinnen aufgenommen.

Die Teilnehmerinnen erhielten nach Randomisierung

1. im einen Arm Palbociclib + Anti-HER2- und endokrine Therapien oder
2. im anderen Arm nur Anti-HER2- und endokrine Therapien; die Zuteilung erfolgte im Verhältnis 1:1.

Zu den wichtigsten Einschlusskriterien gehörten eine abgeschlossene Induktionschemotherapie und das Fehlen von Anzeichen einer Krebsprogression vor der Aufnahme in die klinische Studie.

Wesentliche Endpunkte

• Primärer Endpunkt: Das durch die Prüfärzte beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS).

• Sekundäre Endpunkte: Gesamtüberleben, objektive Ansprechrate, klinische Nutzenrate und Sicherheit.

Wirksamkeit: Subgruppen und Gesamtauswertung

Die Subgruppenanalysen untermauerten den Nutzen von Palbociclib zusätzlich:

• Patientinnen mit vorheriger Anti-HER2-Therapie: Bei diesen Patientinnen verringerte die Behandlung das Risiko einer Krankheitsprogression um 24%.
• Patientinnen ohne vorherige Anti-HER2-Therapie: Diese Gruppe profitierte noch stärker: Das Risiko einer Krankheitsprogression sank um 32%.
• Patientinnen mit vollständigem oder partiellem Therapieansprechen: Auch in dieser Gruppe nahm das Risiko einer Krankheitsprogression um 24% ab.
• Patientinnen mit stabiler Erkrankung: Bei stabiler Erkrankung verringerte sich das Progressionsrisiko um 28%.

Die bestätigte Gesamtansprechrate betrug unter Palbociclib 29,9% und im Kontrollarm 22,2% (P = .046).

Die klinische Nutzenrate lag im experimentellen Arm bei 89,3% und im Kontrollarm bei 81,3% (P = .01).

Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens

Die Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens ergab:

• Medianes Gesamtüberleben: Im Palbociclib-Arm nicht abschätzbar (NE) (95% KI 71,6-NE), im Kontrollarm 77 Monate (95% KI 72-NE) (HR 0,86; 95% KI 0,60-1,24).

• Gesamtüberlebensraten nach drei Jahren: 87% im experimentellen Arm und 84,7% im Kontrollarm.

• Gesamtüberlebensraten nach fünf Jahren: 74,3% beziehungsweise 69,8%.

Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Palbociclib entsprach den früheren Studien. Neutropenie war die häufigste Nebenwirkung:

• Neutropenie Grad 2 (leicht): 19,9% im Palbociclib-Arm, 4,0% im Kontrollarm.

• Neutropenie Grad 3 (mittelschwer): 63,2% und 4,4%.

• Neutropenie Grad 4 (schwer): 4,6% und 0%.

Weitere auffällige Nebenwirkungen waren eine verminderte Zahl weißer Blutkörperchen, Durchfall, Stomatitis und Müdigkeit. Von den mit Palbociclib behandelten Patientinnen brachen 7,5%die Therapie wegen Nebenwirkungen ab. Nebenwirkungen des Grades 5 mit Todesfolge wurden nicht berichtet.

Einordnung

Die Ergebnisse der PATINA-Studie sprechen dafür, Palbociclib bei hormonrezeptorpositivem und HER2-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs zur Anti-HER2-Erstlinientherapie hinzuzufügen. Diese Behandlung verhindert die Entwicklung von Therapieresistenzen und bietet einen wirksamen Weg, einer Krankheitsprogression vorzubeugen. In der Studie blieb das Fortschreiten der Krebserkrankung bei kombinierter Behandlung mit Palbociclib etwa 15 Monate länger aufgehalten.

Darüber hinaus ist diese Behandlung im Allgemeinen gut verträglich; ihre Nebenwirkungen lassen sich kontrollieren. Dies ermöglicht einen langfristigen Nutzen unter Erhalt der Lebensqualität. Die Kombination aus Palbociclib und Anti-HER2-Therapie könnte künftig ein neuer Standard bei Brustkrebs werden und bietet einen vielversprechenden Ansatz zum Umgang mit dieser Erkrankung.

Die Behandlung verlangsamt somit nicht nur das Fortschreiten der Krebserkrankung, sondern könnte auch eine Grundlage für neue Behandlungsstrategien bilden. Für Patientinnen und Ärzte weisen diese Erkenntnisse auf eine hoffnungsvolle Zukunft hin.