Palbociclib: 44 de luni fără progresie în cancerul mamar cu receptori hormonali și HER2 pozitivi

Tratamentul cancerului mamar metastatic cu receptori hormonali pozitivi (HR+) și HER2 pozitiv s-a transformat odată cu apariția terapiilor țintite. Palbociclib (Ibrance), un inhibitor CDK4/6, este promițător când se asociază terapiilor anti-HER2 și endocrine. Rezultatele studiului de fază 3 AFT-38 PATINA, prezentate la Simpozionul de Cancer Mamar de la San Antonio din 2024, au arătat o îmbunătățire importantă a supraviețuirii fără progresie (PFS), consolidând posibilitatea unui nou standard.

Țintirea unei tumori mixte

HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) este o proteină de pe suprafața celulei care reglează creșterea și proliferarea. Supraexpresia poate determina o dezvoltare mai agresivă a unor tumori precum cancerul mamar. Totodată, medicamente țintite eficiente precum trastuzumab și pertuzumab, care vizează HER2, au transformat tratamentul acestui subgrup biologic, îmbunătățind semnificativ supraviețuirea și calitatea vieții.

Aproximativ 10-15% dintre cancerele mamare sunt pozitive atât pentru receptorii hormonali, de estrogen [ER] și/sau progesteron [PR], cât și pentru HER2 . Aceste tumori dublu pozitive sunt biologic eterogene, combinând natura agresivă a pozitivității HER2 cu caracteristicile asociate, de obicei, unei evoluții favorabile ale receptorilor hormonali pozitivi. Strategiile trebuie să vizeze ambele ținte biologice.

Palbociclib asociat tratamentului endocrin este deja considerat standard în cancerul mamar metastatic cu receptori hormonali pozitivi și HER2 negativ. În tumorile HER2-pozitive, palbociclib este însă testat pentru prima dată în aceste studii clinice ample. Studiul PATINA a urmărit potențialul adăugării palbociclib la terapiile țintite HER2 și endocrine pentru depășirea rezistenței și prelungirea PFS. Rezultatele au arătat că asocierea poate avea un rol important în cancerul mamar HER2-pozitiv și cu receptori hormonali pozitivi.

Rezultate remarcabile: control mai bun al bolii cu palbociclib

Adăugarea palbociclib la schema standard în PATINA a prelungit mediana PFS într-un mod semnificativ statistic și relevant clinic.

Când palbociclib a fost asociat cu trastuzumab sau cu trastuzumab și pertuzumab, împreună cu tratament endocrin, mediana PFS a fost de 44,3 luni (95% CI, 32,4-60,9), mult peste cele 29,1 luni din grupul de control (95% CI, 23,3-38,6): HR, 0,74; 95% CI, 0,58-0,94; P unilateral, nestratificat, pentru 1 sens = 0,0074.

Îmbunătățirea de 15,2 luni subliniază relevanța clinică a adăugării palbociclib.

Mecanism: țintirea rezistenței

Eficacitatea palbociclib provine din capacitatea de a inhiba axa ciclină D1-CDK4, esențială creșterii tumorale în cancerele HER2-pozitive. Această cale mediază și rezistența la tratamentele țintite HER2. Asocierea inhibiției CDK4/6 cu terapii anti-HER2 a confirmat, prin rezultatele PATINA, sinergia și activitatea antitumorală profundă observate în modelele preclinice.

Proiectarea studiului și participanții

Studiul deschis de fază 3 AFT-38 PATINA a inclus pacienți cu cancer mamar metastatic HR+, HER2+, în număr de 518 .

Participanții au fost repartizați

1. la brațul cu palbociclib + terapii anti-HER2 și endocrine sau
2. la brațul cu terapii anti-HER2 și endocrine singure, prin randomizare în raport de 1:1.

Principalele criterii de includere cereau finalizarea chimioterapiei de inducție și absența semnelor de progresie înaintea înregistrării în studiu.

Criterii de evaluare principale

• Criteriul primar: supraviețuirea fără progresie (PFS), evaluată de investigator.

• Criterii secundare: supraviețuirea globală, rata răspunsului obiectiv, rata beneficiului clinic și siguranța.

Eficacitate: subgrupuri și analiză generală

Analizele de subgrup au susținut suplimentar beneficiul palbociclib:

• Pacienți tratați anterior cu terapie anti-HER2: la aceștia, tratamentul a redus riscul progresiei bolii cu 24%.
• Pacienți fără terapie anti-HER2 anterioară: acest grup a beneficiat și mai mult, riscul progresiei scăzând cu 32%.
• Pacienți cu răspuns complet sau parțial: și în acest grup, riscul progresiei a scăzut cu 24%.
• Pacienți cu boală stabilă: la aceștia, riscul progresiei a scăzut cu 28%.

Rata confirmată a răspunsului global a fost de 29,9% cu palbociclib, față de 22,2% în brațul de control (P = 0,046).

Rata beneficiului clinic a fost de 89,3% în grupul experimental și de 81,3% în grupul de control (P = 0,01).

Analiza intermediară a supraviețuirii globale

Analiza intermediară a arătat următoarele:

• Mediana supraviețuirii globale: neestimabilă (NE) în brațul cu palbociclib (95% CI, 71,6-NE), comparativ cu 77 de luni (95% CI, 72-NE) în grupul de control (HR, 0,86; 95% CI, 0,60-1,24).

• Supraviețuirea globală la trei ani: 87% în brațul experimental și 84,7% în cel de control.

• Supraviețuirea globală la cinci ani: 74,3%, respectiv 69,8%.

Reacții adverse

Profilul reacțiilor adverse la palbociclib a fost compatibil cu studiile anterioare. Neutropenia a fost cea mai frecventă reacție adversă:

• Neutropenie de grad 2 )ușoară): 19,9% în brațul cu palbociclib, față de 4,0% în cel de control.

• Neutropenie de grad 3 (moderată): 63,2% față de 4,4%.

• Neutropenie de grad 4 (severă): 4,6% față de 0%.

Alte reacții remarcabile au fost scăderea leucocitelor, diareea, stomatita și oboseala. Dintre pacienții tratați cu palbociclib, 7,5% au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse. Nu au fost raportate reacții de grad 5, care provoacă deces.

Comentariu

Rezultatele PATINA susțin adăugarea palbociclib la tratamentul anti-HER2 de primă linie în cancerul mamar avansat cu receptori hormonali pozitivi și HER2 pozitiv. Tratamentul împiedică rezistența tumorală și oferă o metodă eficientă de prevenire a progresiei. La cei care au primit combinația cu palbociclib, progresia cancerului a fost oprită pentru aproximativ 15 luni în plus.

În plus, opțiunea este în general bine tolerată, iar reacțiile adverse pot fi controlate. Astfel, oferă beneficii pe termen lung cu păstrarea calității vieții. Combinația palbociclib și anti-HER2 ar putea deveni un nou standard și o abordare promițătoare de gestionare a bolii.

În concluzie, tratamentul nu doar încetinește progresia cancerului, ci poate constitui și o bază pentru noi strategii terapeutice. Constatările indică un viitor promițător pentru pacienți și medici.